Glucosamine

Glucosamine is een zeer belangrijke stof voor het in stand houden van bindweefsel en gewrichtskraakbeen. Het lichaam maakt glucosamine-derivaten voornamelijk zelf aan. De inname via de voeding levert slechts een beperkte bijdrage, omdat maar weinig voedingsbronnen glucosamine bevatten. Het komt van nature voor in kraakbeen en de harde delen van schaaldieren. Glucosamine fungeert als een belangrijke precursor voor de biosynthese van glycosaminoglycanen (GAGs), waaronder hyaluronzuur, en daarmee indirect voor proteoglycanen. GAGs en proteoglycanen vormen samen met collageen essentiële componenten van de extracellulaire matrix en dragen bij aan de structurele ondersteuning, hydratatie en mechanische eigenschappen van gewrichten en ander bindweefsel, waaronder bloedvaten, huid en slijmvliezen van het maagdarmkanaal.  

Glucosamine is een lichaamseigen stof die tot de groep aminosuikers behoort en afgeleid is van glucose. Aminosuikers zijn enkelvoudige suikers (bijvoorbeeld glucose of galactose) met een aminogroep eraan vast. Bij glucosamine is de aminogroep afkomstig van glutamine. Glucosamine fungeert als belangrijke bouwstof voor GAGs, proteoglycanen en glycoproteïnen, allen essentiële componenten van de extracellulaire matrix van bindweefselstructuren en kraakbeen [1].

Glucosamine wordt gesynthetiseerd in vrijwel alle cellen van het lichaam, waar het een centrale rol speelt in algemene cellulaire processen, zoals de glycosylering van eiwitten, membraanstructuur, signaaltransductie en indirect de slijmvliesbescherming en immuunfunctie. Chondrocyten (kraakbeencellen) synthetiseren grote hoeveelheden glucosamine (met behulp van het enzym glutamine:fructose-6-fosfaat amidotransferase, GFAT). Glucosamine is van nature aanwezig in kraakbeen en in de synoviale vloeistof (gewrichtsvloeistof). De synoviale vloeistof dient als smeermiddel voor het gewricht en is een transportmiddel voor voeding naar het kraakbeen. Bij stijgende leeftijd lijkt de capaciteit voor endogene synthese van glucosamine-derivaten functioneel af te nemen, vooral door veranderingen in het celmetabolisme en regulatie.

Glucosamine is de bouwsteen van veel GAGs [1]. Sommige GAGs daarentegen bevatten het aminosuiker galactosamine. GAGs zijn lange, onvertakte ketens van disachariden, die een belangrijk bestanddeel vormen van weefsels, zoals bindweefsel, vaatwanden, kraakbeen, tussenwervelschijven, luchtpijp, botten en de synoviale vloeistof. Wanneer GAG-ketens aan eiwitten worden gebonden, ontstaan proteoglycanen. Door hun negatieve elektrische lading stoten naast elkaar gelegen GAG-ketens elkaar af en ontstaat een soort borstelstructuur. Het gevolg hiervan is dat er ruimte wordt gecreëerd in weefsel zoals kraakbeen, waardoor het steeds nadat het wordt ingedrukt weer uitzet en zijn oorspronkelijke vorm aanneemt. GAGs zijn in staat grote hoeveelheden water te binden en zorgen daarmee voor veerkracht en smering in weefsels. Voorbeelden van GAGs met glucosamine zijn hyaluronzuur, heparansulfaat en heparine. GAGs met galactosamine zijn chondroïtinesulfaat en dermatansulfaat. De galactosaminestructuren in zijn metabool wel afgeleid van glucosamine-derivaten. Chondroïtinesulfaat is belangrijk voor de vorming van de proteoglycanen in gewrichtskraakbeen. Hyaluronzuur verhoogt bijvoorbeeld de viscositeit in de synoviale vloeistof en verbetert zo de stootkussenfunctie en de smering van de gewrichten. Hyaluronzuur is ook belangrijk voor de ogen (het glasachtig lichaam), de huid en de navelstreng.

Proteoglycanen bestaan uit een kern van eiwitten, waaraan verschillende GAGs-ketens gekoppeld zijn [1]. Het type glycosaminoglycaan dat aan het eiwit is gebonden (bijvoorbeeld hyaluronzuur of heparansulfaat) bepaalt de functionaliteit. Proteoglycanen lijken op een flesborstel, waarin de eiwitkern de steel vormt en de GAGs-ketens de borstelstructuur. Proteoglycanen zijn onderdelen van de kraakbeenmatrix, die structuur, maar ook flexibiliteit geven aan het collageen. Proteoglycanen geven in feite weerstand, terwijl collageen de treksterkte bepaalt. Gewrichtskraakbeen bestaat uit een matrix van collageen, met daar tussenin een gel van water, proteoglycanen en cellen (chondrocyten). Dit vormt in gezonde omstandigheden een soort stootkussen tussen de beide delen van het gewricht. Bij patiënten met artrose en andere gewrichtsaandoeningen is deze functie verstoord. Er is dan onder andere een tekort aan proteoglycanen, doordat er niet meer voldoende voedingsstoffen door de kraakbeenmatrix aangevoerd kunnen worden. Daardoor raken de chondrocyten relatief ondervoed en kunnen niet meer adequaat kraakbeenmatrix produceren. Het resultaat is het dunner en minder veerkrachtig worden van het gewrichtskraakbeen en de tussenwervelschijven, en het nauwer worden van de gewrichtsholte door afname van de gewrichtsvloeistof. Artrose wordt ook beïnvloed door de aanwezigheid van ontstekingen, overbelasting, leeftijd en leefstijlfactoren.

Glucosamine is als voorloper van belang voor de glycosylering van eiwitten. N‑acetylglucosamine (NAG of GlcNAc), dat ontstaat na acetylering van glucosamine, is ook van belang voor de synthese van glycoproteïnen en mucinen. Glycoproteïnen worden onder meer ingebouwd in celmembranen, transporteiwitten en slijmvliezen en zijn dus belangrijk voor een goede barrièrefunctie en een goed gereguleerde immuunrespons. Mucinen bestaan uit een threoninerijk eiwitraamwerk waaraan aminosuikers zijn gekoppeld. Dit zijn met name de N-acetylgalactosamine (GalNAc) suikers, maar deels ook N-acetylglucosamine (GlcNAc) suikers. Samen zorgen al deze componenten voor de opbouw en instandhouding van een functionele slijmvliesbarrière.

Het actieve eindproduct UDP-N-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) dat uit NAG ontstaat, wordt eveneens gebruikt voor de O-GlcNAcylatie. Dit is  een intracellulair regulatiemechanisme waarbij cellen NAG tijdelijk aan eiwitten koppelen om hun activiteit en onderlinge communicatie te sturen.

Naast zijn rol als bouwstof, ondersteunt glucosamine het kraakbeenmetabolisme [2]. Glucosamine beïnvloedt de activiteit van chondrocyten en kan, vooral onder pro-inflammatoire condities, de kraakbeenmatrix behouden of ondersteunen. Het remt juist pro-inflammatoire mediatoren en afbraak van de matrix [3].

Ook speelt glucosamine een modulerende rol in ontstekingsprocessen, onder meer via beïnvloeding van cellulaire signaalroutes (zoals NF-κB-signaaltransductie) [4]. Het merendeel van de onderzoeken zijn gedaan in chondrocyten, maar vergelijkbare routes (NF-κB, iNOS/COX-2, cytokinen) zijn ook in immuuncellen en andere celtypen beschreven [5].

In de hersenen blijkt de glycosylering, en dan met name O-GlcNAcylatie met NAG, een belangrijke rol te spelen in het functioneren van neuronen en de regulatie van synaptische transmissie [6]. Uit een muismodel naar epilepsie bleek dat muizen minder pieken vertoonden in hersenactiviteit bij een hogere dosis N-acetylglucosamine. Daarbij waren de hoogste pieken tijdens een epileptische aanval lager bij muizen die behandeld waren met N-acetylglucosamine in vergelijking met de controlegroep [7]. Dit laat zien dat NAG ook de neuronale excitabiliteit reguleert.

Er is gesuggereerd dat glucosamine invloed zou kunnen hebben op de insulinesignalering en daarmee op de glucoseregulatie, omdat het de hexosamine-route activeert. Tot op heden laten humane studies echter geen klinisch relevante effecten zien op het glucose- of insulinemetabolisme bij gebruikelijke doseringen [8,9].

Glucosamine wordt endogeen gesynthetiseerd via de hexosamine biosynthese route (HBP) in uiteenlopende celtypen, waaronder chondrocyten, enterocyten, hepatocyten en immuuncellen. Hoewel chondrocyten een hoge behoefte hebben aan glucosamine voor de vorming van glycosaminoglycanen en proteoglycanen in kraakbeen, is de synthese van glucosamine niet beperkt tot kraakbeencellen.

Er zijn maar weinig voedingsbronnen rijk aan glucosamine. Het komt voor in de harde delen van schaaldieren (als chitine-structuren die weinig verteerbaar zijn) zoals krab, kreeft en garnalen. Bovendien komt het voor in dierlijk kraakbeen.

Glucosamine kan ook worden geproduceerd via industriële microbiële fermentatie, waarbij schimmels zoals Aspergillus glucose uit gefermenteerde maïs gebruiken als substraat voor de biosynthese van amino-suikers.

Glucosamine kan endogeen worden gesynthetiseerd of exogeen worden aangevoerd (via de voeding of suppletie) [10]. De eerste stap in de endogene synthese via de HBP-route is de vorming van glucosamine-6-fosfaat (GlcN-6-P) uit fructose-6-fosfaat en glutamine. Deze vindt plaats onder invloed van het GFAT-enzym. Dit is de snelheidsbepalende stap in de HBP-route. Voor de vorming van glucosamine en een goed verloop van de HBP-route zijn glucose (als fructose-6-fosfaat), glutamine, functionele enzymactiviteit en andere co-factoren vereist.

Wanneer glucosamine via het maagdarmkanaal het lichaam binnenkomt, wordt het opgenomen in de dunne darm en intracellulair gefosforyleerd tot glucosamine-6-fosfaat (GlcN-6-P). In het lichaam komt vrijwel geen vrij glucosamine voor; cellen synthetiseren voortdurend glucosamine-derivaten, waaronder GlcN-6-P.

Door acetylering van GlcN-6-P (van zowel endogene als exogene bron) ontstaat vervolgens N-acetylglucosamine (NAG)-6-fosfaat. Dit leidt uiteindelijk tot de vorming van UDP-N-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc), de belangrijkste eindvorm. Deze actieve metaboliet fungeert als substraat voor de biosynthese van GAGs, proteoglycanen, glycoproteïnen en O-GlcNAcylatie (regulatoire eiwitmodificatie). Niet-gebruikt glucosamine wordt hoofdzakelijk renaal uitgescheiden [8].

Glucosamine is een lichaamseigen stof die we zelf kunnen aanmaken. Het lichaam kan op jonge leeftijd over het algemeen effectief glucosamine synthetiseren. De lichaamseigen aanmaak van glucosamine-derivaten kan afnemen onder omstandigheden waarin de cellulaire anabole capaciteit, glucosebenutting of regulatie van de HBP-route is verstoord. Dit kan zijn bij onder meer veroudering, chronische ontsteking, metabole ontregeling en weefselspecifieke celveroudering. In dergelijke situaties kan glucosaminesuppletie worden overwogen ter ondersteuning van de beschikbaarheid van glucosamine voor de synthese en het onderhoud van GAGs, proteoglycanen en glycoproteïnen.

Als voedingssupplement bestaat glucosamine in afzonderlijke vormen, afhankelijk van de zoutgroep waar ze aan gebonden zijn: glucosaminesulfaat, glucosaminehydrochloride, en N-acetylglucosamine (NAG).

Glucosaminesulfaat wordt goed geabsorbeerd in de darm via een actief transportmechanisme. Het zwavel in glucosaminesulfaat kan in theorie bijdragen aan de sulfaatvoorziening voor GAG-sulfatering, maar bij gezonde individuen is dit doorgaans geen limiterende factor. Hoewel zwavel een hele belangrijke component is van kraakbeen en bindweefsel, is de bijdrage van zwavel in deze vorm waarschijnlijk beperkt. Omdat glucosaminesulfaat gevoeliger is voor vocht, wordt vaak natriumchloride (NaCl) of kaliumchloride (KCl) aan de grondstof toegevoegd, als stabilisator. Glucosaminesulfaat is de meest onderzochte vorm.

Glucosaminehydrochloride is stabieler dan glucosaminesulfaat en bevat een hoger percentage elementair glucosamine. Er bestaat echter minder onderbouwing vanuit klinische studies.

N-acetyl-glucosamine (NAG) bestaat uit glucosamine met een acetylgroep, waardoor acetylering niet hoeft plaats te vinden. NAG fungeert als directe precursor voor UDP-GlcNAc, waardoor minder metabole omzettingsstappen nodig zijn dan bij suppletie met glucosamine. UDP-GlcNAc fungeert als bouwsteen voor GAGs, proteoglycanen en glycoproteïnen. Het heeft als voordeel dat het niet van invloed is op de insuline- en glucoseconcentraties, omdat het niet competitief reageert met glucosetransporters.

Artrose of osteoartritis van de kniegewrichten is een pijnlijke aandoening waarbij het kraakbeen van het gewrichtsoppervlak in de knie beschadigd of versleten is. Glucosamine kan daarbij uitkomst bieden, omdat het een zeer belangrijke stof is voor ondersteuning van de structuur van beschadigd gewrichtskraakbeen. Uit onderzoeken blijkt dat glucosamine helpt bij artrose van de knie. Het stimuleert de bouw van proteoglycanen en de aanmaak van synoviaal vocht. Het heeft echter wel voldoende kraakbeen nodig om zich in te bouwen, dus hoe meer er reeds verdwenen is, hoe minder goed glucosamine zijn werk kan doen.

Een placebo-gecontroleerde studie in 212 patiënten met artrose van de knie liet zien dat drie jaar lang dagelijks 1500 mg glucosaminesulfaat leidde tot minder pijn, stijfheid en fysieke beperkingen dan bij placebo [11]. Deze verbeteringen wat betreft structurele veranderingen, symptomen, pijn en stijfheid werden bevestigd in een andere klinische studie waarin ook dagelijks 1500 mg glucosaminesulfaat werd gesuppleerd [12]. Er zijn veel klinische studies die de effecten van glucosaminesulfaat onderschrijven. Meerdere onderzoeken zijn uitgevoerd in combinatie met chondroïtinesulfaat (GAG op basis van galactosamine), die specifiek de vorming van proteoglycanen in gewrichtskraakbeen stimuleert en ontstekingsremmende eigenschappen heeft [8,13,14]. De laatste jaren worden de studies steeds meer systematisch vergeleken middels meta-analyses.

Uit een meta-analyse van 31 gerandomiseerde studie die focussen op het effect van glucosamine op de korte tot middellange termijn (follow-upduur van 4 weken tot max 3 jaar), bleek dat er na glucosaminesuppletie een significante vermindering was in pijnsensatie en een verbetering wat betreft ochtendstijfheid en functionele beperkingen. Er werd geen significant effect gevonden op de breedte van de gewrichtsspleet [15].

Een uitgebreidere meta-analyse (47 studies) die alleen studies includeerde met een lange follow-up (≥ 12 maanden) observeerde eveneens significante verbeteringen wat betreft pijn en functioneren [16]. Uit deze studie bleek bovendien dat niet alle glucosamine gelijk is. Alleen glucosaminesulfaat liet consistentie positieve langetermijneffecten zien, terwijl andere glucosaminevormen (zoals glucosaminehydrochloride) niet zo effectief zijn. Suppletie met glucosaminesulfaat werd in deze analyse wel geassocieerd met een verminderde vernauwing van de gewrichtsspleet.

Glucosamine bleek net zo effectief als diacereïne, een langwerkend ontstekingsremmend medicijn dat wordt gebruikt bij inflammatoire gewrichtsaandoeningen. Echter, gaat glucosaminesuppletie gepaard met minder bijwerkingen dan diacereïne [15]. Beiden doen niet onder voor NSAIDs.

Er is tot op heden geen overtuigend bewijs dat stelt dat suppletie met glucosaminesulfaat artrose kan voorkomen. Klinische studies bij gezonde vrouwen met overgewicht in de leeftijd van 50-60 jaar tonen aan dat het dagelijks innemen van 1500 mg glucosaminesulfaat gedurende 2,5 jaar de incidentie van artrose na een follow-up van 6-7 jaar niet vermindert. Het kan echter wel het percentage patiënten met vernauwing van de kniegewrichtsruimte verlagen [17,18].

De klinische toepasbaarheid van glucosamine gaat verder dan alleen artrose. Glucosaminesulfaat is eveneens nodig voor de synthese van andere glycosaminoglycanen die een integraal onderdeel zijn van bindweefselstructuren op diverse andere plekken in het lichaam, zoals de huid, de darmwand en bloedvaten. Daarom lijkt toepassing van glucosaminesulfaat ook bij andere aandoeningen zinvol, zoals verminderde elasticiteit van bindweefsel, kraakbeen en collageenrijke weefsels, decubitus, spataderen en aambeien. Mogelijk heeft het ook een rol in de wondgenezing, mede vanwege het stimulerende effect van glucosamine op de hyaluronansynthese door fibroblasten in een wondgebied. Ook zijn er aanwijzingen voor een rol bij chronische darmontstekingen.

De glycocalyx is een geleiachtige laag die het endotheel bedekt en bestaat uit GAGs (zoals heparansulfaat en hyaluronan), proteoglycanen en proteïnen [19]. Deze structuur speelt een rol in diverse fysiologische en pathologische vasculaire processen. De aanwezigheid van een dikke, normale glycocalyx is essentieel voor fysiologische vasculaire functies, terwijl veranderingen in de glycocalyx een rol spelen in de pathogenese van onder meer atherosclerose, ischemie-reperfusieschade en diabetische vasculaire complicaties. GAGs zijn mogelijk effectief bij endotheeldysfunctie. GAGs werken namelijk op meerdere niveaus: ze bevorderen de reconstitutie van de glycocalyx, reguleren enzymen die de glycocalyx afbreken, hebben ontstekingsremmende effecten en werken apoptotisch en verouderingsremmend op endotheelcellen [20].

Uit een grootschalige prospectieve analyse met een gemiddelde follow-up duur van 7 jaar bleek dat regelmatige suppletie van glucosamine kan samenhangen met een lager risico op cardiovasculaire aandoeningen, zoals hartziekten en beroertes [21]. Glucosamine werd geassocieerd met een 15% lager risico op cardiovasculaire aandoeningen. Gebruikers liepen bovendien een 9-22% lager risico op coronaire hartziekten, beroertes en overlijden, vergeleken met degenen die dit supplement niet gebruikten. Ook een andere grote populatiestudie vond een associatie tussen glucosamine/chondroïtinegebruik en lagere mortaliteit, onder meer cardiovasculair [22,23]. Dit bewijst echter nog geen oorzaak-gevolgrelatie. Aanvullende klinische, gerandomiseerde studies zijn daarvoor noodzakelijk.

Glucosamine kan effect hebben op de darmgezondheid en darmaandoeningen, maar het bewijs is nog wel beperkt. Glucosamine wordt beperkt door de darmwand opgenomen. Een deel ervan blijft in de darm waar het door de darmbacteriën kan worden gebruikt [24]. Preklinisch onderzoek laat zien dat glucosamine de samenstelling en metabolische activiteit van het microbioom kan veranderen, wat invloed kan hebben op darmgezondheid en ontsteking [25,26].

In een kleine gerandomiseerde studie met gezonde volwassenen bleek dat suppletie met glucosaminehydrochloride (dagelijks 3000 mg gedurende 3 weken) de samenstelling van het darmmicrobioom veranderde en het symptomen zoals buikpijn en harde ontlasting verminderde [27]. Aanvullend onderzoek is nodig om het effect van glucosaminesuppletie bij darmaandoeningen te bekrachtigen.

Glucosamine wordt meestal gemaakt uit chitine, een belangrijk bestanddeel van het pantser van schaaldieren (garnalen, kreeften, krabben). Om deze reden wordt mensen met een schaaldierallergie aangeraden voorzichtig te zijn met het gebruik van glucosamine. Ondanks dat het allergeen aanwezig is in het vlees van de dieren, terwijl glucosamine uit de schaal (chitinepantser) wordt bereid, bestaat er bij allergeenverontreiniging tijdens het productieproces toch een kleine kans op een allergische reactie.

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van glucosamine tijdens de zwangerschap of lactatie. Gebruik van glucosamine in deze periode wordt daarom afgeraden [8].

In klinisch onderzoek is vaak gebruik een dagdosering van 1500 mg glucosaminesulfaat toegepast, als eenmalige dosis of verdeeld over meerdere innames [8]. Dit komt overeen met net iets minder dan 1200 mg elementair glucosamine (1182 mg), afhankelijk van de gebruikte sulfaatvorm.  

Glucosaminesulfaat is in meerdere klinische onderzoeken veilig gebruikt in doseringen tussen de 1000-1500 mg per dag gedurende 4 weken tot 3 jaar [8]. Het wordt vaak gebruikt in combinatie met chondroïtinesulfaat (400 mg 2-3 maal daags).

Glucosaminesulfaat evenals de andere vormen worden beschouwd als veilig. Meest gerapporteerde bijwerkingen zijn lichte gastro-intestinale symptomen, zoals winderigheid, constipatie, krampen, diarree, maagklachten en misselijkheid [8]. Het wordt geadviseerd om glucosamine tijdens of vlak na de maaltijd in te nemen.

Glucosamine kan interacties aangaan met andere stoffen en geneesmiddelen, waardoor de werkzaamheid ervan of van andere stoffen/kruiden/geneesmiddelen beïnvloed wordt [8].

Glucosaminesulfaat wordt vaak gecombineerd met stoffen die op aanvullende mechanismen aangrijpen. Dit kan leiden tot additieve of complementaire effecten, waarbij het niet altijd duidelijk is of het specifiek gaat om synergie (een elkaar versterkend effect).

Een klassieke combinatie is glucosaminesulfaat (precursor voor GAG) met chondroïtinesulfaat (zelf een GAG). Er zijn aanvullende effecten waargenomen in klinische studies, maar het is de vraag of het exact om synergie gaat. Ook de combinatie met hyaluronzuur of collageen wordt toegepast, met name om de extracellulaire matrix te ondersteunen.

Een potentieel synergistisch effect bestaat tussen glucosamine en MSM, een vorm van organisch zwavel. Zwavel is nodig voor de sulfatie van GAGs.

De combinatie met omega-3 vetzuren is interessant, omdat omega 3-vetzuren ontstekingsmodulerend werken en het artroseproces op dat vlak kunnen ondersteunen. Dit geldt eveneens voor vitamine C en andere antioxidanten.

[1]          Pomin VH, Mulloy B. Glycosaminoglycans and Proteoglycans. Pharmaceuticals (Basel) 2018;11:27. https://doi.org/10.3390/ph11010027.

[2]          Derfoul A, Miyoshi AD, Freeman DE, Tuan RS. Glucosamine promotes chondrogenic phenotype in both chondrocytes and mesenchymal stem cells and inhibits MMP-13 expression and matrix degradation. Osteoarthritis and Cartilage 2007;15:646–55. https://doi.org/10.1016/j.joca.2007.01.014.

[3]          Gouze J-N, Gouze E, Popp MP, Bush ML, Dacanay EA, Kay JD, et al. Exogenous glucosamine globally protects chondrocytes from the arthritogenic effects of IL-1β. Arthritis Res Ther 2006;8:R173. https://doi.org/10.1186/ar2082.

[4]          Imagawa K, de Andrés MC, Hashimoto K, Pitt D, Itoi E, Goldring MB, et al. The epigenetic effect of glucosamine and a nuclear factor-kappa B (NF-kB) inhibitor on primary human chondrocytes--implications for osteoarthritis. Biochem Biophys Res Commun 2011;405:362–7. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.01.007.

[5]          Largo R, Alvarez-Soria MA, Dı́ez-Ortego I, Calvo E, Sánchez-Pernaute O, Egido J, et al. Glucosamine inhibits IL-1β-induced NFκB activation in human osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthritis and Cartilage 2003;11:290–8. https://doi.org/10.1016/S1063-4584(03)00028-1.

[6]          Han S, Kim J-N, Park CH, Byun J-S, Kim D-Y, Ko H-G. Modulation of synaptic transmission through O-GlcNAcylation. Mol Brain 2024;17:1. https://doi.org/10.1186/s13041-023-01072-4.

[7]          Stewart LT, Khan AU, Wang K, Pizarro D, Pati S, Buckingham SC, et al. Acute Increases in Protein O-GlcNAcylation Dampen Epileptiform Activity in Hippocampus. J Neurosci 2017;37:8207–15. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0173-16.2017.

[8]          NatMed Pro - Glucosamine n.d. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/Data/ProMonographs/Glucosamine (accessed January 15, 2026).

[9]          Salazar J, Bello L, Chávez M, Añez R, Rojas J, Bermúdez V. Glucosamine for osteoarthritis: biological effects, clinical efficacy, and safety on glucose metabolism. Arthritis 2014;2014:432463. https://doi.org/10.1155/2014/432463.

[10]        Paneque A, Fortus H, Zheng J, Werlen G, Jacinto E. The Hexosamine Biosynthesis Pathway: Regulation and Function. Genes (Basel) 2023;14:933. https://doi.org/10.3390/genes14040933.

[11]        Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Lejeune E, Bruyere O, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001;357:251–6. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(00)03610-2.

[12]        Pavelká K, Gatterová J, Olejarová M, Machacek S, Giacovelli G, Rovati LC. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2002;162:2113–23. https://doi.org/10.1001/archinte.162.18.2113.

[13]        Hochberg MC, Martel-Pelletier J, Monfort J, Möller I, Castillo JR, Arden N, et al. Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib. Ann Rheum Dis 2016;75:37–44. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206792.

[14]        Sawitzke AD, Shi H, Finco MF, Dunlop DD, Harris CL, Singer NG, et al. Clinical efficacy and safety of glucosamine, chondroitin sulphate, their combination, celecoxib or placebo taken to treat osteoarthritis of the knee: 2-year results from GAIT. Ann Rheum Dis 2010;69:1459–64. https://doi.org/10.1136/ard.2009.120469.

[15]        Kongtharvonskul J, Anothaisintawee T, McEvoy M, Attia J, Woratanarat P, Thakkinstian A. Efficacy and safety of glucosamine, diacerein, and NSAIDs in osteoarthritis knee: a systematic review and network meta-analysis. Eur J Med Res 2015;20:24. https://doi.org/10.1186/s40001-015-0115-7.

[16]        Gregori D, Giacovelli G, Minto C, Barbetta B, Gualtieri F, Azzolina D, et al. Association of Pharmacological Treatments With Long-term Pain Control in Patients With Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2018;320:2564–79. https://doi.org/10.1001/jama.2018.19319.

[17]        Runhaar J, Deroisy R, van Middelkoop M, Barretta F, Barbetta B, Oei EH, et al. The role of diet and exercise and of glucosamine sulfate in the prevention of knee osteoarthritis: Further results from the PRevention of knee Osteoarthritis in Overweight Females (PROOF) study. Semin Arthritis Rheum 2016;45:S42-48. https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2015.11.001.

[18]        de Vos BC, Landsmeer MLA, van Middelkoop M, Oei EHG, Krul M, Bierma-Zeinstra SMA, et al. Long-term effects of a lifestyle intervention and oral glucosamine sulphate in primary care on incident knee OA in overweight women. Rheumatology (Oxford) 2017;56:1326–34. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kex145.

[19]        Milusev A, Rieben R, Sorvillo N. The Endothelial Glycocalyx: A Possible Therapeutic Target in Cardiovascular Disorders. Front Cardiovasc Med 2022;9. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.897087.

[20]        Masola V, Zaza G, Onisto M, Lupo A, Gambaro G. Glycosaminoglycans, proteoglycans and sulodexide and the endothelium: biological roles and pharmacological effects. Int Angiol 2014;33:243–54.

[21]        Ma H, Li X, Sun D, Zhou T, Ley SH, Gustat J, et al. Association of habitual glucosamine use with risk of cardiovascular disease: prospective study in UK Biobank. BMJ 2019;365:l1628. https://doi.org/10.1136/bmj.l1628.

[22]        Li Z-H, Gao X, Chung VC, Zhong W-F, Fu Q, Lv Y-B, et al. Associations of regular glucosamine use with all-cause and cause-specific mortality: a large prospective cohort study. Ann Rheum Dis 2020;79:829–36. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217176.

[23]        King DE, Xiang J. Glucosamine/Chondroitin and Mortality in a US NHANES Cohort. J Am Board Fam Med 2020;33:842–7. https://doi.org/10.3122/jabfm.2020.06.200110.

[24]        Shmagel A, Demmer R, Knights D, Butler M, Langsetmo L, Lane NE, et al. The Effects of Glucosamine and Chondroitin Sulfate on Gut Microbial Composition: A Systematic Review of Evidence from Animal and Human Studies. Nutrients 2019;11:294. https://doi.org/10.3390/nu11020294.

[25]        Abo H, Muraki A, Harusato A, Imura T, Suzuki M, Takahashi K, et al. N-acetylglucosamine-6-O-sulfation on intestinal mucins prevents obesity and intestinal inflammation by regulating gut microbiota. JCI Insight n.d.;8:e165944. https://doi.org/10.1172/jci.insight.165944.

[26]        Coulson S, Butt H, Vecchio P, Gramotnev H, Vitetta L. Green-lipped mussel extract (Perna canaliculus) and glucosamine sulphate in patients with knee osteoarthritis: therapeutic efficacy and effects on gastrointestinal microbiota profiles. Inflammopharmacology 2013;21:79–90. https://doi.org/10.1007/s10787-012-0146-4.

[27]        Moon JM, Finnegan P, Stecker RA, Lee H, Ratliff KM, Jäger R, et al. Impact of Glucosamine Supplementation on Gut Health. Nutrients 2021;13:2180. https://doi.org/10.3390/nu13072180.