SPM

Gespecialiseerde pro-resolverende mediatoren (‘specialised pro-resolving mediators’, SPMs) zijn lipide-afgeleide mediatoren die onderdeel uitmaken van de normale immuunrespons, specifieker in de herstelfase na immuunactivatie. Ze dragen actief bij aan de terugkeer naar de oorspronkelijke situatie (homeostase) bij schade of ontstekingen. SPMs zijn geen klassieke ontstekingsremmers, maar moduleren het immuunsysteem. Ze stoppen de instroom van neutrofielen en beïnvloeden cytokinen, fagocytose, cel-recycling en macrofaagfuncties om actief te sturen op het beëindigen van een ontsteking en het herstel van de normale weefselfunctie.

SPMs worden geproduceerd uit meervoudig onverzadigde vetzuren (‘poly unsaturated fatty acids’, PUFAs). PUFAs omvatten de omega 3- en omega 6-vetzuren. De bekendste voorlopers voor SPMs zijn de omega 3-vetzuren eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA), en het omega 6-vetzuur arachidonzuur (AA). SPMs worden geproduceerd door verschillende immuuncellen en niet-immuuncellen. Ook worden de SPMs geproduceerd in verscheidene weefsels waar ontsteking of weefselschade plaatsvindt. De productie van SPMs is lokaal en contextafhankelijk; het lichaam maakt ze precies waar resolutie nodig is. SPMs worden dus niet via de bloedbaan verspreid, maar werken in de omgeving van het weefsel waar ze zijn gevormd. Ze zijn aangetoond in de hersenen, milt, lymfeklieren en beenmerg, evenals in endotheelcellen, bloedplaatjes, neutrofielen en macrofagen [1]. Ze zijn onder te verdelen in de hoofdgroepen resolvinen, protectinen, maresinen, lipoxinen en cysteïnyl-SPMs, voornamelijk op basis van het type vetzuur waaruit ze worden geproduceerd. Tussen de vetzuren en SPMs zitten bioactieve SPM-precursors, zoals 18-hydroxy-eicosapentaeenzuur (18-HEPE), 17-hydroxy- docosahexaeenzuur (17-HDHA) en14-hydroxy-docosahexaenoic acid (14-HDHA). Ze fungeren als substraat voor de SPM-biosynthese, maar hebben zelf ook intrinsieke biologische activiteit [2]. Ze triggeren ook pro-resolverende processen en zijn betrokken bij immuunmodulatie.

De omzetting van onverzadigde vetzuren naar SPMs door verschillende enzymen gaat echter lang niet altijd goed. De hoeveelheid SPMs die het lichaam kan genereren is daarbij afhankelijk van de aanwezigheid van omega 3- en 6-vetzuren, de enzymcapaciteit, aanwezigheid van co-factoren zoals verschillende vitaminen en mineralen, antioxidanten en de energieverdeling van het lichaam. Chronische aandoeningen en nutriëntentekorten ondermijnen de SPM-biosynthese.

Exogene toediening van precursors van SPMs kan uitkomst bieden bij ziektebeelden waarbij er sprake is van  onderliggende (laaggradige) onstekingsprocessen. Ongecontroleerde ontstekingen blijken onderdeel te zijn van veel pathologieën, zoals het metabool syndroom, bacteriële en virale infecties, chronische pijn, cardiovasculaire aandoeningen en neurologische ziekten [3].

SPMs fungeren als resolverende lipidemediatoren in het tweede deel van een ontstekingsrespons en zijn essentieel voor het beëindigen van de ontsteking [4]. Een acute immuunrespons is niet een willekeurige reactie, maar een strak geregistreerde keten van stappen. Ieder ontstekingsproces vereist een tijdige en precieze bijdrage van immuuncellen, cytokinen en (lipide)mediatoren. Tijdens de initiatie, ofwel eerste fase, van een acute ontsteking produceren immuuncellen vooral pro-inflammatoire lipiden zoals leukotriënen en eicosanoïde-prostaglandinen (zoals PGE2 en PGD2) uit arachidonzuur om de bloedstroom, endotheliale permeabiliteit en infiltratie van neutrofielen te bevorderen. Wanneer neutrofielen het weefsel binnentreden worden uit arachidonzuur ook lipoxinen (LXB4 en LXA4) geproduceerd. Naarmate de ontsteking vordert, veroorzaken de prostaglandinen PGE2 en PGD2, samen met de lipoxinen, een  ‘omschakeling’ (klasse-switch of ook wel de eicosanoïdenswitch genoemd) van pro-inflammatoire lipidemediatoren naar de pro-resolving mediatoren, oftewel de SPMs [5]. Lipoxinen zijn de eerste pro-resolverende mediatoren die verschijnen.

Deze tweede fase wordt ook wel de resolutiefase genoemd [4]. In deze fase coördineren de SPMs actief het beëindigen van de ontsteking, waarbij ze zowel hun eigen synthese als die van andere mediatoren reguleren. De productie van prostaglandinen en leukotriënen daalt en de aanmaak van SPMs stijgt. SPMs schakelen op een actieve en gerichte manier de ontstekingsrespons uit, terwijl herstelmechanismen gelijktijdig kunnen worden aangezet [6]. Het immuunsysteem verschuift van aanval naar herstel.

SPMs en hun precursors oefenen hun werking uit door te binden aan G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR's) die tot expressie komen op macrofagen, neutrofielen, microgliacellen en nociceptieve sensorische neuronen [7]. SPMs helpen de macrofagen, neutrofielen en microgliacellen bewegen van een pro-inflammatoire staat naar een staat van herstel, oftewel een resolutiestaat. De belangrijkste acties van SPMs zijn hieronder uiteen gezet.

Van pro-inflammatoire staat naar resolutiefase

Door deze acties leiden SPMs ontstekingen in goede banen en dempen ze de ontstekingsreactie. Ze werken weefsel- en contextspecifiek, zonder het hele immuunsysteem te onderdrukken. Hierdoor blijft de afweer tegen pathogenen behouden.

Feed forward mechanisme

SPMs kennen een feed forward mechanisme, wat betekent dat ze hun eigen productie stimuleren [11]. Wanneer SPMs eenmaal geproduceerd worden, bevorderen ze het proces van efferocytose (het opruimen van apoptotische cellen door macrofagen), dat op zichzelf leidt tot de productie van meer SPMs. In vitro-onderzoek met humane macrofagen liet zien dat een knockout van het enzym 15-lipoxygenase, cruciaal voor SPM biosynthese, efferocytose reduceert en SPM-productie vermindert. Resultaten uit verschillende klinische onderzoeken suggereren dat SPM-therapieën inderdaad de endogene productie van SPMs positief kunnen stimuleren bij ontstekingsgerelateerde aandoeningen [12].  SPMs beëindigen dus niet alleen ontstekingsreacties, maar stimuleren ook hun eigen productie via een feed-forward mechanisme, vooral door het stimuleren van efferocytose.

Het stimuleren van de endogene SPM biosynthese en suppletie van exogene SPMs en precursors heeft intussen in verschillende ziektemodellen met onderliggende ontstekingen een gunstig effect laten zien. SPMs bleken in staat ontstekingsprocessen te reguleren, weefselherstel te versnellen, de immuunbalans te bewaren en chronische ontstekingen te doorbreken.

SPMs behoren tot een familie van vetachtige moleculen die het lichaam zelf aanmaakt uit PUFAs [7]. De PUFAs omvatten de omega 3-vetzuren (alfa-linoleenzuur, ALA; EPA en DHA) en de omega 6-vetzuren (linolzuur, LA; arachidonzuur, AA; gamma-linoleenzuur, GLA en dihomo-gammalinoleenzuur, DGLA). In het lichaam worden de PUFAs ALA en LA omgezet naar de langeketenvetzuren, zoals EPA, DHA en AA. Uit deze laatstgenoemden vormen ontstaan de SPM-precursors, die na metabolisatie aanleiding geven tot de vorming van SPMs. Uit de omega 3-vetzuren worden de belangrijke SPMs met een sterk ontstekingsremmend effect gevormd.

Bij dit metabolisme zijn verschillende enzymsystemen met hun isoformen betrokken, waaronder de cyclo-oxygenasen (COX) en lipo-oxygenasen (LOX). Zo zet het enzym COX-2 het omega 3-vetzuur EPA om in SPM voorlopers zoals 18-HpEPE. Dit molecuul wordt vervolgens verder verwerkt door de enzymen 5-LOX en/of 12/15-LOX tot resolvinen (E-serie) en protectinen, die beiden tot een andere familie van SPM’s behoren. Omzetting van het omega 6-vetzuur DHA leidt tot de vorming van de voorloper 17-HDHA en resolvinen (D-serie) en maresinen. Uit de omega 6-vetzuren (arachidonzuur) worden onder invloed van de enzymen 15-LOX en 5-LOX lipoxinen gevormd. De lipoxinen zijn betrokken bij de eicosanoïdenswitch en zetten aan tot een pro-resolverende staat.

SPMs zijn in de volgende hoofdgroepen verdeeld op basis van hun omega-vetzuurprecursor, specifieke enzymen die betrokken zijn bij hun biosynthese en hun unieke structuur: resolvinen (RvD1-RvD6 uit DHA en RvE1-RvE4 uit EPA), protectinen/neuroprotectinen (PD1/NPD1 uit DHA), maresinen (MaR1, MaR2 en eMaR uit DHA), cysteïnyl-SPMs (uit maresinen, protectinen en resolvinen door conjugatie met cysteïnehoudende aminozuren), docosapentaeenzuur n-3 (DPAn-3)-SPMs uit het intermediaire omega 3-vetzuur docosapentaeenzuur, en lipoxinen (LXA4, LXB4) uit omega 6-vetzuren [7].

RvE1 is de eerst geïdentificeerde resolvine afgeleid van EPA [13]. Het  stimuleert intracellulaire signalen zoals fosforylering van S6-kinase. Zo stimuleert RvD1, afgeleid van DHA, fagocytose en efferocytose door macrofagen. RvD1 bevordert daarmee het opruimproces van dode en stervende cellen, zodat weefselherstel kan optreden. Uit een muismodel bleek dat RvD1 ook betrokken is bij vasculaire ontstekingen, waar het vaatwanden beschermt tegen atherosclerose door onder andere de opname van geoxideerd LDL te bevorderen en fagocytose te bevorderen [14]. Ook andere RvDs zijn weefsel- en orgaanbeschermend. Zo bevordert RvD2 het herstel van keratinocyten, stimuleert het spierregeneratie en beperkt het weefselnecrose in brandwonden [2]. RvD4 vermindert de trombusbelasting en daarmee de kans op het ontstaan ​​van trombose.

Protectine D1/neuroprotectine D1 (PD1/NPD1) wordt gesynthetiseerd uit DHA in verschillende celtypen en hersenweefsels [13]. Het heeft neuroprotectieve eigenschappen in de hersenen en het centrale zenuwstelsel en biedt ook bescherming in het netvlies [15]. Het heet protectine, omdat het cellen beschermt tegen oxidatieve stress en ontsteking.

Maresinen zijn macrofaagmediatoren die van belang zijn bij het oplossen van ontstekingen. MaR1 bewerkstelligt regeneratie, herstel en neuroprotectie in tal van weefsels [15]. De naam maresinen verwijst naar ‘macrophage mediator in resolving inflammation’, met de ‘ma’ van macrofaag en ‘res’ van resolving.

Cysteïnyl-SPMs refereren naar verschillende peptide-lipide-geconjugeerde SPMs met een cysteïne-residu in hun structuur. Er bestaan maresine-conjugaten (MCTR's), protectine-conjugaten (PCTR's) en resolvine-conjugaten (RCTR's) die allen vooral betrokken zijn bij weefselherstel en regeneratie na ontsteking [1].

Docosapentaeenzuur n-3 (DPAn-3)-SPMs zijn SPMs die zijn afgeleid van het minder bekende omega 3-vetzuur docosapentaeenzuur. Net als EPA en DHA kan DPAn-3 via enzymatische routes worden omgezet in de volgende SPMs: de resolvine DPAn-3 serie(RvDn-3 DPA), protectine DPAn-3 serie (PDn-3 DPA) en de maresine DPAn-3 serie (MaRn-3 DPA) [7]. Ze lijken sterk op de resolvinen, protectinen en maresinen, maar hebben hun eigen manier om rekrutering van cellen naar de plek van ontsteking en de productie van pro-inflammatoire cytokinen te reguleren en weefselherstel te bevorderen [13]. Daarnaast spelen deze SPMs een rol bij de differentiatie van leukocyten, zoals van naïve CD4+ T-cellen naar regulatoire T-cellen.

Lipoxinen zijn SPMs die ontstaan uit het omega 6-vetzuur arachidonzuur na omzetting door lipoxygenase enzymen [16]. De endogene lipoxinen A4 (LXA4) en B4 (LXB4) vertonen een breed scala aan ontstekingsremmende en ontstekingsoplossende eigenschappen. Uit experimenteel wetenschappelijk onderzoek bleek dat LXA4 en LXB4 afkomstig uit astrocyten een directe beschermende werking hebben op neuronale systemen en functies [17].

De endogene productie van SPMs uit omega-3- en omega-6-vetzuren (voornamelijk EPA, DHA en arachidonzuur) vindt plaats onder invloed van enzymen zoals COX en LOX. Tijdens dit proces ontstaan eerst intermediaire SPM-precursors, waaronder17-hydroperoxy- docosahexaeenzuur (17-HpDHA) en 17-HDHA uit DHA en 18-hydroperoxy-eicosapentaeenzuur (18-HpEPE) en 18-HEPE uit EPA, die vervolgens verder worden omgezet in bioactieve SPMs. Dit proces wordt sterk gereguleerd door ontsteking. Het vindt plaats in onder andere immuuncellen, endotheelcellen en bloedplaatjes. De gevormde SPMs (zoals resolvines, protectines, maresines en lipoxinen) werken lokaal op het ontstekingsproces en worden vervolgens verder gemetaboliseerd of geïnactiveerd door enzymatische afbraak, zodat hun werking tijdelijk en gereguleerd blijft. De productie van endogene SPMs is vooral afhankelijk van beschikbaarheid van de omega-vetzuren en de enzymactiviteit [7]. De enzymatische omzetting is afhankelijk van genetische factoren, leeftijd, voedingstoestand en de aanwezigheid van chronische ontstekingen.

De endogene productie van SPMs kan ook gestimuleerd worden door neuromodulatie [7]. SPMs worden niet alleen aangemaakt als reactie op ontsteking, maar ook door stimulatie van de nervus vagus. De nervus vagus is een belangrijke zenuw van het parasympathische zenuwstelsel. Stimulatie van de nervus vagus leidt tot de afgifte van acetylcholine, dat via cholinerge receptoren immuuncellen en endotheelcellen beïnvloedt en ontstekingsremmende signalen activeert. Deze stimulatie bevordert enzymatische routes (zoals lipoxygenasen) die de biosynthese van SPMs uit omega-3 vetzuren verhogen, wat leidt tot een toename van lokale en systemische SPM-productie. Door SPMs te genereren, helpt de nervus vagus de ontstekingsreactie om de juiste balans te vinden. Dit voorkomt overmatige of chronische ontsteking en stimuleert het herstel van weefselfunctie. Het is bekend dat nervus vagusstimulatie (NVS) ontstekingen en neuro-inflammatie kan reguleren, deels door de SPM-productie te verhogen [18].

Een interessante bevinding is dat het ontstekingsremmende medicijn aspirine een unieke invloed heeft op de COX-enzymen, waardoor het niet alleen de ontstekingsreactie kan remmen, maar ook de vorming van resolvinen kan stimuleren [15]. Aspirine acetyleert zowel COX1- als COX2-enzymen, waardoor de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandinen en tromboxanen wordt geremd. Dit is het klassieke anti-inflammatoire effect. Maar door COX2-enzymen te acetyleren, stimuleert aspirine eveneens de productie van SPM-precursors zoals bijvoorbeeld 15R-HETE. Deze precursors worden omgezet naar aspirine-triggered lipoxinen (AT-LXA4) en leiden tot minder infiltratie van neutrofielen en herstel van weefsel.

Exogene SPMs die oraal worden ingenomen, worden voornamelijk opgenomen in het maag-darmkanaal. Het exacte absorptiemechanisme kan variëren, afhankelijk van de specifieke SPM en de chemische eigenschappen ervan [19]. Sommige SPMs kunnen direct worden opgenomen via passieve diffusie door het darmepitheel, terwijl andere mogelijk transportmechanismen via een drager vereisen. Eenmaal opgenomen, worden SPMs via het lymfestelsel naar de bloedbaan getransporteerd. Zodra SPMs in de bloedbaan terechtkomen, kunnen ze door verschillende cellen in het lichaam worden opgenomen, waaronder immuuncellen, endotheelcellen en andere celtypen die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie en hun effect op de doelweefsels uitoefenen

SPMs verdwijnen snel uit de bloedbaan. De halfwaardetijd is relatief kort en varieert van minuten tot uren, afhankelijk van de specifieke mediator en toedieningsweg [19]. Echter, ondanks hun relatief korte halfwaardetijd, lijkt het erop dat ze al bij lage concentraties een krachtig effect uitoefenen, wat hun rol als lokale mediatoren bij het oplossingen van ontstekingen aangeeft [20]. De aanname is dat dit effect doorgaat nadat de SPMs uit het bloed verdwenen zijn. Dit moet echter verder uitgezocht worden. Daarnaast zijn onderzoeken gaande om de metabole stabiliteit en biologische beschikbaarheid van  SPMs als supplement te verbeteren.

Het lichaam maakt lokaal SPMs aan uit omega 3- en omega 6-vetzuren op het moment dat er behoefte aan is. SPMs zijn gevonden in bloed, sputum, speeksel, tranen, moedermelk, urine, synoviaal vocht en hersenvocht. En ook in vetweefsel, skeletspieren, hippocampus, huid, placenta, lymfeweefsel en atherosclerotische plaques zijn SPMs aangetoond [21]. Verschillen zijn te zien in SPM-concentraties wanneer ziekte wordt vergeleken met gezondheid, echter soms zijn de SPM-concentraties lager bij ziekte, en soms hoger.  

De voedingsstatus (omega-3/omega-6 balans) beïnvloedt de SPM-biosynthese. Vooral voldoende omega 3-vetzuren zijn daarbij belangrijk, die te vinden zijn in bijvoorbeeld vette vis, zoals haring, makreel zalm en sardientjes, en ook in algenolie en krill [22]. Uit onderzoek blijkt dat een hogere inname van EPA en DHA leidt tot een toename van de SPM-precursors 18-HEPE, 14-HDHA en 17-HDHA [21].

De belangrijkste trigger is een ontsteking. Het lichaam kan op dat moment zelf SPMs maken, mits het beschikt over de juiste grondstoffen (omega 3- en omega 6-vetzuren), co-factoren (vitaminen, mineralen en antioxidanten) en omstandigheden. Een optimale SPM-productie vindt dus plaats bij een goede balans tussen omega-3 en omega-6 vetzuren, waarbij vooral voldoende omega-3 essentieel is om het ontstekingsresolutiesysteem te ondersteunen.  

De biosynthese van SPMs kan worden verstoord door zaken zoals een onevenwichtig voedingspatroon, een tekort aan voldoende PUFAs, specifieke co-factoren, laaggradige ontstekingen en de aanwezigheid van aandoeningen en ziekten [7]. Vaak worden ontstekingsziekten gekenmerkt door lagere SPM-plasmawaarden dan normaal. Echter, de aanhoudende ontstekingsstaat kan ook leiden tot de inductie van pro-resolutiefactoren tot hogere niveaus dan normaal maar met mogelijk een ineffectief karakter [21]. Dit vraagt om extra onderzoek.

Een hoge inname van verzadigde vetten en transvetten kan de activiteit van desaturase-enzymen remmen, wat leidt tot een verminderde synthese van langeketen PUFAs zoals EPA en DHA. De beschikbaarheid van ALA en LA in de voeding heeft direct invloed op de PUFA synthese. Ook de enzymsystemen die nodig zijn voor de omzetting van PUFA’s naar SPMs zijn van belang en hebben co-factoren nodig, zoals calcium, zink, ijzer, co-enzymen en vitaminen [23]. 

Het is bekend dat de biosynthese van SPMs verstoord is bij diverse ziekten, waaronder tuberculeuze meningitis [24], multiple sclerose [25] en artrose [26], evenals bij COVID-19-patiënten [27] [28] [29]. Verstoorde endogene productie van resolverende mediatoren kan dus bijdragen aan de pathogenese van deze ziekten.

De biosynthese van SPMs is daarnaast afhankelijk van sleutelenzymen zoals COX-2, 15-LOX en 5-LOX. Bij aandoeningen zoals obesitas, het metabool syndroom, diabetes en chronische ontstekingen zijn de COX- en LOX-routes vaker verstoord, waarbij er een verschuiving is naar pro-inflammatie in plaats van resolutie [30].

Protectine D1 (PD1) is aanwezig in uitgeademde luchtcondensaten van mensen, en de niveaus ervan zijn lager bij personen met astma-exacerbaties [31]. Er blijkt een selectieve afname van NPD1 te zijn in geheugengebieden van de hersenen van Alzheimerpatiënten en in experimentele modellen van de ziekte van Alzheimer [32].

Een hoge inname van omega 6 PUFAs via de voeding concurreert met omega 3 PUFAs om dezelfde enzymatische COX- en LOX-routes, waardoor de beschikbaarheid van substraat voor de vorming van SPMs beperkt wordt [33]. Een laag omega-3:omega-6 ratio, dus inname van relatief veel omega-6, is ongunstig. Het verhogen van de omega-3:omega-6 ratio kan de SPM-biosynthese verbeteren en therapeutisch gunstig zijn. Mogelijk is daarbij een bepaalde drempel van inname van omega 3-vetzuren nodig voor een betekenisvolle aanmaak van SPMs [21].

Veroudering gaat gepaard met een hogere ontstekingsgevoeligheid en fysiologische achteruitgang. SPM-niveaus waren verlaagd in een muismodel van veroudering, waardoor herstel mogelijk trager verloopt [34]. Met het ouder worden daalt bovendien de expressie van COX-2 en 15-LOX in immuuncellen.

SPMs kunnen worden gemeten in het bloed. De endogene waarden van SPMs zeggen mogelijk iets over de status van een infectie of ziekte. Het kan fungeren als biomarker voor het monitoren van ontstekingsresolutie en om chronische ontstekingsziekten te karakteriseren [35]. SPMs werken paracrien, dus lokaal op de plek van ontsteking of weefselherstel.
Hun lokale werking is afhankelijk van de context, cellulaire samenstelling en ontstekingsstatus. De concentratie in het perifere bloed weerspiegelt niet direct wat er in de micro-omgeving gebeurt. Desondanks kunnen plasmaspiegels van SPMs als systemische biomarkers fungeren en hun bijdrage leveren aan de algehele immuunregulatie.

De detectie en kwantificering van SPMs vereist gevoelige analysetechnieken, zoals liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS), omdat SPMs vaak in hele lage concentraties in het bloed aanwezig zijn.

Suppletie met vetzuren en SPM-precursors

Verschillende studies hebben laten zien dat suppletie met visolie (rijk aan PUFAs), al dan niet verrijkt met specifieke SPM-precursors, leidt tot een toename van SPMs in het lichaam [36–38]. Uit een studie in 10 gezonde individuen bleek een tijdsafhankelijke verhoging van SPM-precursors en bioactieve SPMs het gevolg te zijn van een enkele dosis visolie, verrijkt met 17-HDHA, 14-HDHA en 18-HEPE SPM-precursors [38]. Ook in een andere studie bleek een visoliesupplement (AA, EPA, DHA en n-3 DPA) verrijkt met SPM precursors 17-hydroxy-docosapentaeenzuur (17-HDPA) of 17-HDHA en 18-HEPE in gezonde vrijwilligers te leiden tot een toename van SPM-concentraties in het plasma [37]. In deze studie bleken enkelvoudige doses van 1,5, 3 of 4,5 gram aan totale vetzuren te leiden tot snelle, tijds- en dosisafhankelijke verhogingen van plasma SPMs, met de meest uitgesproken stijgingen bij 3 en 4,5 gram. Dit ging bovendien gepaard met verschuivingen in leukocyten en bloedplaatjes naar een fenotype met een verbeterde fagocytenfunctie, minder ontstekingsbevordering en meer oplossingsgericht. De SPMs bleken ook het immuunsysteem op expressieniveau te kunnen herprogrammeren. Kortom, het lijkt erop dat verrijkte visolie de SPM-precursors kan leveren waardoor er een snelle en grote toename kan ontstaan in circulerende SPMs.

Niet iedereen zet PUFAs efficiënt om in SPMs. Door genetische variatie in COX/LOX enzymen, tekorten aan co-factoren of chronische laaggradige ontstekingen kan deze enzymatische omzetting belemmert worden. Ook is de omzetting van PUFAs en SPM-precursors naar de bioactieve metabolieten afhankelijk van de samenstelling van het supplement. Omega 3-oliën kunnen namelijk verschillen in hun SPM-substraten (AA, EPA, DPA of DHA) of SPM-precursors [39]. Ondanks de inname en aanwezigheid van PUFAs kan de aanmaak van SPMs dus suboptimaal zijn. Suppletie met precursors van SPMs biedt in dit geval een meerwaarde. Ook wanneer een snellere, meer directe modulatie van ontstekingsresolutie gewenst is [7].

De biologische beschikbaarheid van SPMs is echter afhankelijk van verschillende factoren, waaronder de chemische structuur, de korte halfwaardetijd en de gevoeligheid voor enzymatische degradatie [19]. Mogelijk is het daardoor moeilijk om langdurig genoeg een effectieve concentratie in het weefsel te behouden om ontstekingen op te lossen. Onderzoeken laten zien dat nanodeeltjes SPMs kunnen inkapselen, waardoor ze langer in het bloed blijven circuleren, beter kunnen doordringen in weefsels en gecontroleerd afgegeven kunnen worden over een langere tijd [40]. Ze kunnen zelfs zo worden ontworpen dat ze herkennen waar de ontsteking zit en specifiek aan bepaalde cellen kunnen worden afgegeven. Met een verhoogde effectiviteit en verminderde kans op bijwerkingen als gevolg [19].

Exogene SPMs hebben in dierexperimenteel en klinisch wetenschappelijk onderzoek bij mensen bewezen bij te kunnen dragen aan het oplossen van ontstekingen, elimineren van microben (bacteriën, parasieten en virussen), verminderen van pijn en het bevordering van weefselregeneratie via specifieke cellulaire en moleculaire mechanismen [7,41]. SPMs lijken overigens effectief bij lagere therapeutische doseringen vergeleken met omega-3 vetzuren [7,20].    

SPMs worden klinisch onderzocht voor een toenemend aantal indicaties, vooral waar chronische of onvoldoende gereguleerde ontstekingen een rol spelen. Het bewijs is voor veel aandoeningen nog deels experimenteel en grotendeels gebaseerd op diermodellen en vroege klinische studies.

In SPMs beschermen op een krachtige en effectieve manier tegen bacteriële, parasitaire en virale infecties [41]. Hun vermogen om levende microben te doden was echter onverwacht [42]. Het zijn geen klassieke antimicrobiële stoffen, maar ze beïnvloeden de infectielast op een andere manier [43]. Ze hebben onder meer de volgende effecten:

Laaggradige ontstekingen worden gekenmerkt door een aanhoudend onvermogen om over te schakelen van pro-inflammatoire lipidemediatoren naar pro-resolverende mediatoren. Dit defect is een belangrijk onderliggend pathogenetisch mechanisme van verschillende chronische aandoeningen. Zo kunnen laaggradige ontstekingen in vetweefsel leiden tot obesitas-geassocieerde insulineresistentie [44]. SPMs kunnen adipokines en cytokines moduleren, ontstekingen verminderen en het glucolipidenmetabolisme reguleren [44].

SPMs bieden mogelijk uitkomst bij chronische laaggradige ontstekingen die vaak aanwezig zijn bij patiënten met chronisch nierfalen [45]. Aan de studie namen 85 patiënten met een chronische nieraandoening deel. Ze kregen willekeurig gedurende acht weken dagelijks een supplement met 4 gram omega 3-vetzuren, 200 mg co-enzym Q10, beide supplementen of een placebo (4 gram olijfolie). Voor en na de interventie werden in het bloedplasma de concentraties van de SPMs 18-HEPE, 17-HDHA, RvD1, 17R-RvD1 en RvD2 gemeten. Suppletie met omega 3-vetzuren leidde tot een significante toename van de plasmaconcentraties van 18-HEPE en 17-HDHA, twee precursors van resolvinen. Ook de concentratie van RvD1 nam significant toe na suppletie. Suppletie was niet van invloed op de overige SPMs. De veranderde concentraties van 18-HEPE en 17-HDHA hielden significant verband met een toename van de concentraties van respectievelijk EPA en DHA in de bloedplaatjes. Overigens had co-enzym Q10-suppletie geen invloed op de SPMs.

Mogelijk is er een bepaalde drempelwaarde nodig wat betreft EPA- en DHA-suppletie, omdat alleen ‘vrij’ EPA en DHA kunnen dienen als substraten voor endogene SPM-biosynthese [21]. Wanneer het EPA- en DHA-gehalte laag is, zullen mogelijk andere vetzuren, zoals arachidonzuur dat in veel grotere hoeveelheden aanwezig is, vrijkomen en gaan concurreren met enzymsystemen, waardoor de SPM-productie wordt beperkt. Een aanname is dat een mogelijke drempelwaarde 1-1,5 g/dag is. Hieronder is het effect mogelijk te beperkt.

Osteoartritis wordt gekenmerkt door een aanhoudende, laaggradige synoviale ontsteking, waarbij vaak sprake is van kraakbeenschade en structurele en biologische veranderingen in het subchondrale bot. Een disbalans in SPMs correleert met de ziektestatus [46]. Uit een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerde studie in volwassenen met osteoartritis van het kniegewricht bleek dat suppletie met SPM-verrijkte olie (2 g/dag) gedurende 12 weken pijnklachten en kwaliteit van leven significant verbeterde ten opzichte van de placebo-groep  [47].

SPMs blijken effectief in het verlichten van verschillende soorten pijn en jeuk [7]. In een klinische studie bij 60 jonge kinderen met acuut of subacuut infantiel gezichtseczeem werd het effect van een crème met lipoxine A4 (15(R ⁄S)-methyl-lipoxine A4) onderzocht [48]. Uit deze gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie bleek dat na 10 dagen behandeling significante verbeteringen hadden plaatsgevonden ten opzichte van de placebo-groep. De ernst van de klachten nam af en de kwaliteit van leven verbeterde.

In een open-label klinische studie werden 44 volwassen met chronische pijn behandeld met een visolie supplement (gestandaardiseerd op 17-HDHA en 18-HEPE; 1 tot 2 gram/dag afhankelijk van de pijnintensiteit) gedurende 4 weken [49]. Er werden significante verbeteringen gezien wat betreft kwaliteit van leven, pijnintensiteit, pijninterferentie, angst en depressie ten opzichte van de baseline metingen.

Volwassenen met milde tot matige pijn die een supplement kregen (gedurende 60 dagen) op basis van visolie (verrijkt met 300 µg aan SPM-precursors 18-HEPE, 17-HDHA en 14-HDHA) en curcumine (500 mg) bleken hier baat bij te hebben [50]. Uit vragenlijsten bleek een afname in pijn in het algemeen en pijnintensiteit en een beter algeheel welbevinden.

Ongecontroleerde ontstekingen worden beschouwd als de pathologische basis van veel voorkomende metabole aandoeningen, zoals diabetes, obesitas en leverziekten [3]. Vetweefsel speelt een rol in de productie van SPMs, maar deze productie lijkt te verminderen bij mensen met metabole aandoeningen. In vetweefsel van mensen met het metabool syndroom of obesitas lijken verschillende SPMs, waaronder PD1, 17-HDHA en 18-HEPE, verlaagd [51,52]. In een klinische studie in 23 volwassenen met obesitas leidde suppletie met visolie (2 gram/dag gedurende 28-30 dagen) verrijkt met 18-HEPE, 14-HDHA en 17-HDHA, tot een verhoging van de SPM-precursors en metabolieten in het bloed [53]. De concentraties van resolvine E1 en DPA-afgeleide maresine 1 werden 3,5 en 4,7 keer verhoogd respectievelijk na interventie.

Een systematisch review benadrukt dat SPMs in de vorm van resolvinen kunnen bijdragen aan een betere angiogenese en re-epithelialisatie en een verbeterd wondgenezingsproces bij diabetes [54].

Diabetes gaat vaak gepaard met parodontitis. Er wordt gedacht dat de resolvinen als bioactieve SPMs een sleutelrol hebben in het moduleren van ontstekingen op zowel het vlak van parodontitis als wel diabetes en een belangrijke therapeutische rol zouden kunnen spelen [55]. Het gebruik van resolvinen bij parodontitis wordt echter nog niet ondersteund door voldoende klinisch bewijs.

Neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson worden gekenmerkt door neuroinflammatie. Preklinische studies suggereren een dysregulatie van SPMs en hun receptoren bij neurologische aandoeningen [56]. In een muismodel bleek dat het toedienen van resolvine E1 en lipoxine A4 ontstekingsprocessen remden in het brein [57]. Uit een studie met een humane cellijn bleek dat de SPM neuroprotectine D1 neuro-inflammatie reguleert en bevordert [32]. De afname van NPD1 in alzheimer suggereert dat een verstoorde resolutie van ontsteking in het brein bijdraagt aan de progressie van de ziekte.  

Perifeer arterieel vaatlijden (PAD) is een vernauwing of afsluiting van de slagaders naar de benen, vaak door atherosclerose. Hier zijn ontstekingsprocessen bij betrokken. In verschillende studies werd het effect van omega 3-vetzuren en SPMs onderzocht.

In een placebo-gecontroleerd onderzoek kregen 80 patiënten met stabiele claudicatio (ofwel etalagebenen, waarbij pijn ontstaat tijdens inspanning als gevolg van slagadervernauwing) een hoge dosis visolie (4,4 gram/dag) of placebo gedurende 1 maand [58]. Er werd een significant toename van 4% gemeten in omega 3-index vergeleken met placebo. Ook werd een toename van SPM-precursors gezien maar niet van SPMs en ook geen verandering op het vlak van endotheelfunctie als primair eindpunt. In een vervolgstudie in dezelfde doelgroep (24 patiënten) bleek suppletie met visolie (4,4 gram/dag) gedurende een langere tijd (3 maanden in totaal) wel de SPM plasmawaarden significant te verhogen ten opzichte van placebo [59]. Het was op dat moment echter nog onduidelijk hoe dat zich gaat vertalen naar de klinische praktijk.

In een andere studie met PAD-patiënten leidde suppletie met een visoliesupplement (AA, EPA, DHA en n-3 DPA) verrijkt met SPM precursors 17-HDPA of 17-HDHA en 18-HEPE ook tot een toename van SPM-concentraties in het plasma [60]. Daarbij ging de toename in SPMs in het bloed ook gepaard met verschuivingen in leukocyten en bloedplaatjes. Het fenotype veranderde richting een verbeterde fagocytenfunctie, minder ontstekingsbevorderend en meer oplossingsgericht. De SPM’s bleken ook het immuunsysteem ook op genetisch niveau te kunnen herprogrammeren.

Er zijn geen algemeen erkende contra-indicaties bekend voor het gebruik van visolie verrijkt met SPM-precursors of SPMs. Ze worden doorgaans als veilig beschouwd.

Een van de grootste uitdagingen is het bepalen van de meest effectieve dosis van visolie verrijkt met SPM-precursors of SPMs die nodig zijn om gunstige effecten te bereiken bij verschillende ziekten. Voldoende goed onderbouwde klinische studies die de therapeutische toepassingen van SPMs onderzoeken ontbreken [19].

Tot nu toe zijn in klinische studies gunstige effecten bereikt met verrijkte oliën in doseringen van 1-4,5 g/dag. SPMs zelf oefenen al bij een lage dosering een krachtig effect uit, echter meer onderzoek is nodig om dit te bevestigen [19,20].

Een voorwaarde voor de pro-resolverende effecten van SPMs lijkt de omega 3-status te zijn. Het nuttigen van omega 3-rijke voeding, het hebben van een goede omega 3-index en het verminderen van omega 6-inname zijn allemaal factoren die een pro-resolving milieu ondersteunen en SPM-suppletie mogelijk effectiever maken.

SPMs en SPM-precursors hebben een breed veiligheidsprofiel en tot nu toe is er geen neurotoxiciteit of cellulaire toxiciteit gerapporteerd [7].

Er zijn tot op heden weinig tot geen bijwerkingen gemeld van oliën verrijkt met SPM-precursors of SPMs [7].

Er zijn vooralsnog geen uitgebreide gegevens bekend over specifieke interacties tussen SPM-precursors of SPMs en andere geneesmiddelen of stoffen.

Potentiële effecten zouden kunnen bestaan tussen statines, geneesmiddelen die de cholesterolproductie in de lever remmen en SPMs. Het is bekend dat een interactie bestaat tussen omega 3-vetzuren en statines. Ze werken beiden protectief voor het hart, via deels overlappende werkingsmechanismen. Statines kunnen het niveau en de werking van SPMs in het lichaam beïnvloeden. Er zijn studies die aantonen dat statines de aanmaak van bepaalde SPMs in ontstekingscellen zoals monocyten en macrofagen bevorderen, wat mogelijk het therapeutisch effect van statines bij ontstekingsziekten mede zou kunnen verklaren [61]. Mogelijk versterken statines en SPMs elkaar omdat ze beiden de Nrf2-route activeren, waarmee ze oxidatieve stress verminderen, endotheel beschermen en bijdragen aan weefselherstel [62].

Omdat SPMs afgeleid zijn van omega-3 vetzuren, zou suppletie of gebruik naast andere omega 3-vetzuurpreparaten of ontstekingsremmende voedingsstoffen effectiever of synergetisch kunnen zijn, maar wetenschappelijk bewijs voor dit soort interacties is beperkt [19]. Aspirine stimuleert de synthese van SPM-precursors en kan daarom synergistisch werken [15].

[1]   Serhan CN, Chiang N, Dalli J. New pro-resolving n-3 mediators bridge resolution of infectious inflammation to tissue regeneration. Mol Aspects Med 2018;64:1–17. https://doi.org/10.1016/j.mam.2017.08.002.

[2]   Serhan CN, Levy BD. Proresolving Lipid Mediators in the Respiratory System. Annual Review of Physiology 2025;87:491–512. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-020924-033209.

[3]   Han Y-H, Lee K, Saha A, Han J, Choi H, Noh M, et al. Specialized Proresolving Mediators for Therapeutic Interventions Targeting Metabolic and Inflammatory Disorders. Biomol Ther (Seoul) 2021;29:455–64. https://doi.org/10.4062/biomolther.2021.094.

[4]   Vartak T, Godson C, Brennan E. Therapeutic potential of pro-resolving mediators in diabetic kidney disease. Advanced Drug Delivery Reviews 2021;178:113965. https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.113965.

[5]   Spite M, Clària J, Serhan CN. Resolvins, Specialized Pro-Resolving Lipid Mediators and their Potential Roles in Metabolic Diseases. Cell Metab 2014;19:21–36. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2013.10.006.

[6]   Serhan CN, Savill J. Resolution of inflammation: the beginning programs the end. Nat Immunol 2005;6:1191–7. https://doi.org/10.1038/ni1276.

[7]   Ji R-R. Specialized Pro-Resolving Mediators as Resolution Pharmacology for the Control of Pain and Itch. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2023;63:273–93. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-051921-084047.

[8]   Julliard WA, Myo YPA, Perelas A, Jackson PD, Thatcher TH, Sime PJ. Specialized Pro-resolving Mediators as Modulators of Immune Responses. Semin Immunol 2022;59:101605. https://doi.org/10.1016/j.smim.2022.101605.

[9]   Doran AC, Yurdagul A, Tabas I. Efferocytosis in health and disease. Nat Rev Immunol 2020;20:254–67. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0240-6.

[10] Recchiuti A, Isopi E, Romano M, Mattoscio D. Roles of Specialized Pro-Resolving Lipid Mediators in Autophagy and Inflammation. Int J Mol Sci 2020;21:6637. https://doi.org/10.3390/ijms21186637.

[11] Decker C, Sadhu S, Fredman G. Pro-Resolving Ligands Orchestrate Phagocytosis. Front Immunol 2021;12:660865. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.660865.

[12] Serhan CN, Libreros S, Nshimiyimana R. E-series resolvin metabolome, biosynthesis and critical role of stereochemistry of specialized pro-resolving mediators (SPMs) in inflammation-resolution: Preparing SPMs for long COVID-19, human clinical trials, and targeted precision nutrition. Semin Immunol 2022;59:101597. https://doi.org/10.1016/j.smim.2022.101597.

[13] Dyall SC, Balas L, Bazan NG, Brenna JT, Chiang N, da Costa Souza F, et al. Polyunsaturated fatty acids and fatty acid-derived lipid mediators: Recent advances in the understanding of their biosynthesis, structures, and functions. Prog Lipid Res 2022;86:101165. https://doi.org/10.1016/j.plipres.2022.101165.

[14] Laguna-Fernandez A, Checa A, Carracedo M, Artiach G, Petri MH, Baumgartner R, et al. ERV1/ChemR23 Signaling Protects Against Atherosclerosis by Modifying Oxidized Low-Density Lipoprotein Uptake and Phagocytosis in Macrophages. Circulation 2018;138:1693–705. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032801.

[15] Serhan CN, Dalli J, Colas RA, Winkler JW, Chiang N. Protectins and maresins: New pro-resolving families of mediators in acute inflammation and resolution bioactive metabolome. Biochim Biophys Acta 2015;1851:397–413. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2014.08.006.

[16] Serhan CN, Hamberg M, Samuelsson B. Lipoxins: novel series of biologically active compounds formed from arachidonic acid in human leukocytes. Proc Natl Acad Sci U S A 1984;81:5335–9. https://doi.org/10.1073/pnas.81.17.5335.

[17] Livne-Bar I, Wei J, Liu H-H, Alqawlaq S, Won G-J, Tuccitto A, et al. Astrocyte-derived lipoxins A4 and B4 promote neuroprotection from acute and chronic injury. J Clin Invest 2017;127:4403–14. https://doi.org/10.1172/JCI77398.

[18] Serhan CN, de la Rosa X, Jouvene C. Novel mediators and mechanisms in the resolution of infectious inflammation: evidence for vagus regulation. J Intern Med 2019;286:240–58. https://doi.org/10.1111/joim.12871.

[19] Maliha A, Tahsin M, Fabia TZ, Rahman SM, Rahman MM. Pro-resolving metabolites: Future of the fish oil supplements. Journal of Functional Foods 2024;121:106439. https://doi.org/10.1016/j.jff.2024.106439.

[20] Yellepeddi VK, Parashar K, Dean SM, Watt KM, Constance JE, Baker OJ. Predicting Resolvin D1 Pharmacokinetics in Humans with Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling. Clin Transl Sci 2021;14:683–91. https://doi.org/10.1111/cts.12930.

[21] Calder PC. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: Concentrations in humans and the effects of age, sex, disease and increased omega-3 fatty acid intake. Biochimie 2020;178:105–23. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2020.08.015.

[22] Gart E, Salic K, Morrison MC, Caspers M, van Duyvenvoorde W, Heijnk M, et al. Krill Oil Treatment Increases Distinct PUFAs and Oxylipins in Adipose Tissue and Liver and Attenuates Obesity-Associated Inflammation via Direct and Indirect Mechanisms. Nutrients 2021;13:2836. https://doi.org/10.3390/nu13082836.

[23] Schebb NH, Kühn H, Kahnt AS, Rund KM, O’Donnell VB, Flamand N, et al. Formation, Signaling and Occurrence of Specialized Pro-Resolving Lipid Mediators—What is the Evidence so far? Front Pharmacol 2022;13. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.838782.

[24] Colas RA, Nhat LTH, Thuong NTT, Gómez EA, Ly L, Thanh HH, et al. Proresolving mediator profiles in cerebrospinal fluid are linked with disease severity and outcome in adults with tuberculous meningitis. FASEB J 2019;33:13028–39. https://doi.org/10.1096/fj.201901590R.

[25] Kooij G, Troletti CD, Leuti A, Norris PC, Riley I, Albanese M, et al. Specialized pro-resolving lipid mediators are differentially altered in peripheral blood of patients with multiple sclerosis and attenuate monocyte and blood-brain barrier dysfunction. Haematologica 2020;105:2056–70. https://doi.org/10.3324/haematol.2019.219519.

[26] Sano Y, Toyoshima S, Miki Y, Taketomi Y, Ito M, Lee H, et al. Activation of inflammation and resolution pathways of lipid mediators in synovial fluid from patients with severe rheumatoid arthritis compared with severe osteoarthritis. Asia Pac Allergy 2020;10:e21. https://doi.org/10.5415/apallergy.2020.10.e21.

[27] Archambault A-S, Zaid Y, Rakotoarivelo V, Turcotte C, Doré É, Dubuc I, et al. High levels of eicosanoids and docosanoids in the lungs of intubated COVID-19 patients. FASEB J 2021;35:e21666. https://doi.org/10.1096/fj.202100540R.

[28] Schwarz B, Sharma L, Roberts L, Peng X, Bermejo S, Leighton I, et al. Cutting Edge: Severe SARS-CoV-2 Infection in Humans Is Defined by a Shift in the Serum Lipidome, Resulting in Dysregulation of Eicosanoid Immune Mediators. J Immunol 2021;206:329–34. https://doi.org/10.4049/jimmunol.2001025.

[29] Koenis DS, Beegun I, Jouvene CC, Aguirre GA, Souza PR, Gonzalez-Nunez M, et al. Disrupted Resolution Mechanisms Favor Altered Phagocyte Responses in COVID-19. Circ Res 2021;129:e54–71. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.319142.

[30] Cole BK, Lieb DC, Dobrian AD, Nadler JL. 12- and 15-lipoxygenases in adipose tissue inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2013;104–105:84–92. https://doi.org/10.1016/j.prostaglandins.2012.07.004.

[31] Levy BD, Kohli P, Gotlinger K, Haworth O, Hong S, Kazani S, et al. Protectin D1 is generated in asthma and dampens airway inflammation and hyperresponsiveness. J Immunol 2007;178:496–502. https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.1.496.

[32] Lukiw WJ, Cui J-G, Marcheselli VL, Bodker M, Botkjaer A, Gotlinger K, et al. A role for docosahexaenoic acid-derived neuroprotectin D1 in neural cell survival and Alzheimer disease. J Clin Invest 2005;115:2774–83. https://doi.org/10.1172/JCI25420.

[33] Innes JK, Calder PC. Omega-6 fatty acids and inflammation. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2018;132:41–8. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2018.03.004.

[34] Arnardottir HH, Dalli J, Colas RA, Shinohara M, Serhan CN. Aging delays resolution of acute inflammation in mice: reprogramming the host response with novel nano-proresolving medicines. J Immunol 2014;193:4235–44. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1401313.

[35] Dalli J, Gomez EA, Jouvene CC. Utility of the Specialized Pro-Resolving Mediators as Diagnostic and Prognostic Biomarkers in Disease. Biomolecules 2022;12:353. https://doi.org/10.3390/biom12030353.

[36] Markworth JF, Kaur G, Miller EG, Larsen AE, Sinclair AJ, Maddipati KR, et al. Divergent shifts in lipid mediator profile following supplementation with n-3 docosapentaenoic acid and eicosapentaenoic acid. FASEB J 2016;30:3714–25. https://doi.org/10.1096/fj.201600360R.

[37] Souza PR, Marques RM, Gomez EA, Colas RA, De Matteis R, Zak A, et al. Enriched Marine Oil Supplements Increase Peripheral Blood Specialized Pro-Resolving Mediators Concentrations and Reprogram Host Immune Responses: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. Circ Res 2020;126:75–90. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.315506.

[38] Irún P, Carrera-Lasfuentes P, Sánchez-Luengo M, Belio Ú, Domper-Arnal MJ, Higuera GA, et al. Pharmacokinetics and Changes in Lipid Mediator Profiling after Consumption of Specialized Pro-Resolving Lipid-Mediator-Enriched Marine Oil in Healthy Subjects. Int J Mol Sci 2023;24:16143. https://doi.org/10.3390/ijms242216143.

[39] Sobrino A, Walker ME, Colas RA, Dalli J. Protective activities of distinct omega-3 enriched oils are linked to their ability to upregulate specialized pro-resolving mediators. PLoS One 2020;15:e0242543. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0242543.

[40] Li J, Xiao Y, Zhang Y, Li S, Zhao M, Xia T, et al. Pulmonary Delivery of Specialized Pro-Resolving Mediators-Based Nanotherapeutics Attenuates Pulmonary Fibrosis in Preclinical Animal Models. ACS Nano 2023;17:15354–70. https://doi.org/10.1021/acsnano.2c10388.

[41] Chiang N, Serhan CN. Specialized pro-resolving mediator network: an update on production and actions. Essays Biochem 2020;64:443–62. https://doi.org/10.1042/EBC20200018.

[42] Chiang N, Fredman G, Bäckhed F, Oh SF, Vickery T, Schmidt BA, et al. Infection Regulates Pro-Resolving Mediators that Lower Antibiotic Requirements. Nature 2012;484:524–8. https://doi.org/10.1038/nature11042.

[43] Basil MC, Levy BD. Specialized pro-resolving mediators: endogenous regulators of infection and inflammation. Nat Rev Immunol 2016;16:51–67. https://doi.org/10.1038/nri.2015.4.

[44] Liu X, Tang Y, Luo Y, Gao Y, He L. Role and mechanism of specialized pro-resolving mediators in obesity-associated insulin resistance. Lipids Health Dis 2024;23:234. https://doi.org/10.1186/s12944-024-02207-9.

[45] Mas E, Barden A, Burke V, Beilin LJ, Watts GF, Huang R-C, et al. A randomized controlled trial of the effects of n-3 fatty acids on resolvins in chronic kidney disease. Clin Nutr 2016;35:331–6. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2015.04.004.

[46] Zaninelli TH, Fattori V, Verri WA. Harnessing Inflammation Resolution in Arthritis: Current Understanding of Specialized Pro-resolving Lipid Mediators’ Contribution to Arthritis Physiopathology and Future Perspectives. Front Physiol 2021;12:729134. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.729134.

[47] Möller I, Rodas G, Villalón JM, Rodas JA, Angulo F, Martínez N, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effect of treatment with an SPMs-enriched oil on chronic pain and inflammation, functionality, and quality of life in patients with symptomatic knee osteoarthritis: GAUDI study. J Transl Med 2023;21:423. https://doi.org/10.1186/s12967-023-04283-4.

[48] Wu S-H, Chen X-Q, Liu B, Wu H-J, Dong L. Efficacy and safety of 15(R/S)-methyl-lipoxin A(4) in topical treatment of infantile eczema. Br J Dermatol 2013;168:172–8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2012.11177.x.

[49] Callan N, Hanes D, Bradley R. Early evidence of efficacy for orally administered SPM-enriched marine lipid fraction on quality of life and pain in a sample of adults with chronic pain. J Transl Med 2020;18:401. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02569-5.

[50] Jaja-Chimedza A, Hirsh S, Bruce D, Bou-Sliman T, Joyal S, Swick AG. The effects of an SPM-enriched marine oil and bioavailable curcumin combination on inflammation-associated discomfort in generally healthy individuals: a virtual open-label pilot study. Translational Medicine Communications 2022;7:25. https://doi.org/10.1186/s41231-022-00131-7.

[51] Clària J, López-Vicario C, Rius B, Titos E. Pro-resolving actions of SPM in adipose tissue biology. Mol Aspects Med 2017;58:83–92. https://doi.org/10.1016/j.mam.2017.03.004.

[52] Kwon Y. Immuno-Resolving Ability of Resolvins, Protectins, and Maresins Derived from Omega-3 Fatty Acids in Metabolic Syndrome. Mol Nutr Food Res 2020;64:e1900824. https://doi.org/10.1002/mnfr.201900824.

[53] Al-Shaer AE, Regan J, Buddenbaum N, Tharwani S, Drawdy C, Behee M, et al. Enriched Marine Oil Supplement Increases Specific Plasma Specialized Pro-Resolving Mediators in Adults with Obesity. J Nutr 2022;152:1783–91. https://doi.org/10.1093/jn/nxac075.

[54] Shofler D, Rai V, Mansager S, Cramer K, Agrawal DK. Impact of resolvin mediators in the immunopathology of diabetes and wound healing. Expert Rev Clin Immunol 2021;17:681–90. https://doi.org/10.1080/1744666X.2021.1912598.

[55] Ghemiș L, Goriuc A, Jipu R, Foia LG, Luchian I. The Involvement of Resolvins in Pathological Mechanisms of Periodontal Disease Associated with Type 2 Diabetes: A Narrative Review. Int J Mol Sci 2024;25:12784. https://doi.org/10.3390/ijms252312784.

[56] Ponce J, Ulu A, Hanson C, Cameron-Smith E, Bertoni J, Wuebker J, et al. Role of Specialized Pro-resolving Mediators in Reducing Neuroinflammation in Neurodegenerative Disorders. Front Aging Neurosci 2022;14:780811. https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.780811.

[57] Kantarci A, Aytan N, Palaska I, Stephens D, Crabtree L, Benincasa C, et al. Combined administration of resolvin E1 and lipoxin A4 resolves inflammation in a murine model of Alzheimer’s disease. Exp Neurol 2018;300:111–20. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.11.005.

[58] Grenon SM, Owens CD, Nosova EV, Hughes-Fulford M, Alley HF, Chong K, et al. Short-Term, High-Dose Fish Oil Supplementation Increases the Production of Omega-3 Fatty Acid-Derived Mediators in Patients With Peripheral Artery Disease (the OMEGA-PAD I Trial). J Am Heart Assoc 2015;4:e002034. https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002034.

[59] Ramirez JL, Gasper WJ, Khetani SA, Zahner GJ, Hills NK, Mitchell PT, et al. Fish Oil Increases Specialized Pro-resolving Lipid Mediators in PAD (The OMEGA-PAD II Trial). J Surg Res 2019;238:164–74. https://doi.org/10.1016/j.jss.2019.01.038.

[60] Schaller MS, Chen M, Colas RA, Sorrentino TA, Lazar AA, Grenon SM, et al. Treatment With a Marine Oil Supplement Alters Lipid Mediators and Leukocyte Phenotype in Healthy Patients and Those With Peripheral Artery Disease. J Am Heart Assoc 2020;9:e016113. https://doi.org/10.1161/JAHA.120.016113.

[61] Djuricic I, Calder PC. Omega-3 (n-3) Fatty Acid-Statin Interaction: Evidence for a Novel Therapeutic Strategy for Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Nutrients 2024;16:962. https://doi.org/10.3390/nu16070962.

[62] Kang GJ, Kim EJ, Lee CH. Therapeutic Effects of Specialized Pro-Resolving Lipids Mediators on Cardiac Fibrosis via NRF2 Activation. Antioxidants (Basel) 2020;9:1259. https://doi.org/10.3390/antiox9121259.