Rode Klaver

Rode klaver (Trifolium pratense) is een bloeiende plant die behoort tot de vlinderbloemfamilie (Fabaceae). Deze familie is vooral bekend vanwege de peulvruchten, zoals bonen, erwten, pinda’s en sojabonen. Rode klaver heeft roze tot paarsachtige bloemen en groeit veelal op graslanden, weiden en bermen in gematigde klimaten, waaronder in Europa, Noord-Amerika en delen van Azië. Traditioneel wordt rode klaver gebruikt in de kruidengeneeskunde voor onder meer menopauzale klachten, huidproblemen en als ontstekingsremmer. Het bevat isoflavonen die een fyto-oestrogene werking hebben.

Rode klaver bevat isoflavonen, een specifieke groep van fyto-oestrogenen die qua structuur vergelijkbaar zijn met het oestrogeen 17-β-estradiol [1]. Isoflavonen hebben een wisselende affiniteit voor estradiolreceptoren en kunnen, afhankelijk van de hormonale balans in het lichaam, zowel oestrogeen nabootsen als het effect van overtollig oestrogeen blokkeren.

Isoflavonen van rode klaver binden zich bij voorkeur aan de oestrogeenreceptor-bèta (ER-β), die voorkomt in het vasculaire endotheel, de hersenen, het bot en het hart, in tegenstelling tot oestrogeenreceptor-alfa (ER-α), die voorkomt in de eierstokken, borst, baarmoeder en bijnieren [2]. Het binden van ER-β in vasculair endotheel is een van de werkingsmechanismen waarbij rode klaver vasomotorische klachten vermindert rondom de menopauze [3]. ER-β-activatie wordt ook geassocieerd met antiproliferatieve en ontstekingsremmende effecten.

Naast hormonale effecten heeft rode klaver ook anti-inflammatoire activiteit [4]. Uit in-vitro onderzoeken blijkt namelijk dat rode klaver de volgende ontstekingsbevorderende stoffen kan remmen: prostaglandine E2 (PGE2), cyclooxygenase 2 (COX-2), induceerbare stikstofoxidesynthase (iNOS) en ontstekingscytokinen, waaronder TNF-α, interleukine (IL) 1-bèta en IL-6. Rode klaver remt cruciale signaalroutes, zoals NF-ĸB en MAP-kinasen, die verantwoordelijk zijn voor het initiëren van een ontsteking. Studies in de klinische praktijk zijn nog schaars. In een pilotstudie in 80 patiënten met osteoartritis verminderde uitwendige behandeling met een rode klaver extract klachten als pijn en functieverlies van de knie [5].  

De isoflavonen in rode klaver kunnen daarnaast als antioxidant fungeren [6,7]. Genisteïne remt de vorming van superoxide-anion en ruimt waterstofperoxide op, zoals gebleken in-vitro. Daidzeïne lijkt ook antioxidatieve eigenschappen te hebben, hoewel in mindere mate dan genisteïne [2].

Rode klaver en de isoflavonen genisteïne en biochanine A kunnen ook het lipidenmetabolisme reguleren, zonder tussenkomst van oestrogeenreceptoren. Ze verhogen de expressie van PPAR-α en activeren AMPK, wat resulteert in een verhoogde activiteit van genen die betrokken zijn bij het lipoproteïnemetabolisme [8]. PPAR en AMPK spelen een cruciale rol bij het reguleren van vetstofwisseling, energiehomeostase en ontsteking.

De enige bron van rode klaver is de plant rode klaver. De toepasbare delen van rode klaver zijn de bloeiende toppen en de bladeren.

De belangrijkste bioactieve bestanddelen van rode klaver zijn de isoflavonen, een specifieke groep van fyto-oestrogenen die qua structuur vergelijkbaar zijn met oestrogenen. Er zitten ongeveer 40 verschillende isoflavonen in rode klaver, waarvan de belangrijkste genisteïne, daidzeïne en hun voorlopers biochanine A en formononetine zijn [9].

Andere aglycone-vormen die in lagere concentratie voorkomen zijn glyciteïne, irilone, orobol, pratenseïne, pseudobaptigenine en prunetine. Andere verbindingen die in rode klaver worden aangetroffen zijn onder meer biokaïne A, clovamide, coumarine, coumestrol, flavonoïden (apigenine, luteoline), fenolzuren, saponinen, cyanogene glycosiden (lotaustraline en linamarine), vitaminen en mineralen [2].

De concentratie isoflavonen hangt voornamelijk af van verschillende factoren: het ontwikkelingsstadium van de plant, genotype en structuur van de bovengrondse delen van een plant, waaronder de bladeren, bloemen en stengels. In de bloeifase bevat rode klaver de hoogste concentratie aan formononetine (51%) en biochanine A (40%) [9]. De bladeren bevatten de hoogste concentratie isoflavonen (genisteïne, daidzeïne, biochanine A en formononetine) terwijl de bloeiende toppen een hoger totaal polyfenolengehalte bevatten [10].

Via de voeding, supplementen, of thee, komt rode klaver het spijsverteringskanaal binnen. De isoflavonen in rode klaver in voeding en thee zijn voornamelijk aanwezig als glycosiden, dat wil zeggen gebonden aan een suikermolecuul. Om de absorptie te vergemakkelijken in de dunne darm, is hydrolytische omzetting van glycosiden door glycosidasen (waaronder bèta-glucosidase) naar de aglycone-vormen (zoals formononetine, biochanine A, genisteïne en daidzeïne) noodzakelijk. [4]. Veel supplementen bevatten isoflavonen al in hun aglycone vorm, zodat ze direct beschikbaar zijn voor opname in het lichaam.

In de darm en lever worden vervolgens de gemethyleerde isoflavonen biochanine A en formononetine door cytochroom P450-enzymen gedemethyleerd tot respectievelijk genisteïne en daidzeïne. Ongeveer 45% van biochanine A wordt omgezet in genisteïne en 60% van formononetine wordt omgezet in daidzeïne [2]. De absorptie van isoflavonen is over het algemeen relatief snel (peak plasmaconcentratie tussen 4 en 7 uur), maar zeer afhankelijk van de aanwezigheid van Bifidobacterium en Lactobacillus soorten in het darmmicrobioom [4].

Isoflavonen van rode klaver en hun metabolieten worden relatief makkelijk uitgescheiden in de urine. De halfwaardetijd van daidzeïne en genisteïne bedraagt ​​ongeveer 8 uur.

Overigens kan rode klaver, gemixt met olijfolie of andere oliën, ook uitwendig gebruikt worden (lokaal op de huid).  

De toepasbare delen van rode klaver zijn de bloeiende toppen en de bladeren. Gedroogde rode klaver kan op verschillende manieren verwerkt worden tot supplement. Het is te verkrijgen in poedervorm, als extract, verwerkt in een olie en in tablet- of capsulevorm, waarin het gestandaardiseerd kan worden op de hoeveelheid isoflavonen. De isoflavonen in supplementen komen voor in de aglycone vorm. Waardoor ze een betere biologische beschikbaarheid hebben dan rode klaver uit voeding of thee. Rode klaver is ook gedroogd te verkrijgen voor het maken van kruidenthee.

De herkomst, het oogst- en verwerkingsproces en de supplementvorm zijn allemaal factoren die een grote impact hebben op de samenstelling en kwaliteit van het rode klaversupplement [10]. Een voordeel van een supplement ten opzichte van thee is de mogelijkheid om te standaardiseren op hoeveelheid isoflavonen.

Menopauzale klachten

Bij vrouwen rondom de menopauze, waar de oestrogeenspiegels fluctueren en uiteindelijk dalen, kunnen de fyto-oestrogenen uit rode klaver helpen bij het verminderen van menopauzale klachten. Alhoewel enkele studies in het verleden conflicterende resultaten lieten zien met betrekking tot de effectiviteit van rode klaver rondom de menopauze [11], onderschrijven verschillende meta-analyses het gunstige effect van isoflavonen op de frequentie van opvliegers [12–14].

Ook een recente meta-analyse bekrachtigt dit. In deze meta-analyse van 8 gerandomiseerde klinische studies bleek interventie met een rode klaver isoflavonen extract (range 37,1-160 mg/dag; echter 40-80 mg/dag in de meeste studies) te leiden tot een significante vermindering van de dagelijkse incidentie van opvliegers [15]. Het voordeel bleek doorgaans groter bij vrouwen met een hogere frequentie van opvliegers bij aanvang (5 of meer) en wanneer hogere doses isoflavonen werden gebruikt (80 mg of meer per dag). Een eerdere meta-analyse van enkele kleine studies suggereerde daarnaast gunstige effecten van rode klaver ten aanzien van psychologische symptomen zoals angst en depressie [12].

Een studie waarbij rode klaver (50 mg; 4 mg isoflavonen, 8%) als onderdeel van een complex werd gesuppleerd (met onder meer zilverkaars, dong quai, mariadistel, Amerikaanse ginseng en kuisboom/monnikspeper) liet ook positieve effecten zien bij postmenopauzale vrouwen. In deze gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie rapporteerden vrouwen die het kruidenpreparaat kregen na 12 weken suppletie een afname 73% wat betreft opvliegers en een afname van 69% wat betreft nachtelijk zweten, gepaard gaande met een afname van de intensiteit ervan en een significante verbetering in termen van slaapkwaliteit [16].  

Botdichtheid

Rondom de menopauze ervaren vrouwen vaak een versnelde afname van de botdichtheid, door afname van de productie van oestrogeen. Het effect van suppletie met rode klaver als fyto-oestrogeen op parameters van de botkwaliteit is onderzocht in meerdere studies. Ook hier zijn resultaten enigszins tegenstrijdig, mede veroorzaakt door heterogeniteit van de studies (bijvoorbeeld in opzet, uitkomstmaat, vorm en dosering supplement, of doelgroep) [17]. Zo leek een rode klaversupplement (isoflavonen 40 mg/dag) gedurende een jaar de botmineraaldichtheid (BMD) of het botmineraalgehalte (BMC) van de heup niet te verhogen, maar het verlies van BMD en BMC in de lumbale wervelkolom wel enigszins te verminderen in vergelijking met placebo [18].

Uit een kleine klinische studie bij postmenopauzale vrouwen bleek daarentegen dat het nemen van rode klaver met isoflavonen in een dosering van 57-85,5 mg/dag gedurende 6 maanden de BMD van de proximale radius en ellepijp wel verhoogde [19]. Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde klinische studie bij 60 menopauzale vrouwen die werden behandeld gedurende 12 weken met een rode klaver extract (dagelijkse dosis 37,1 mg isoflavonen) of met placebo, concludeerde daarentegen dat rode klaver wel degelijk een gunstig effect had op de botgezondheid [20]. De onderzoekers suggereerden dat rode klaver de osteoclastactiviteit vermindert en de osteoblastactiviteit bevordert, wat op korte termijn leidt tot een toename van de BMD. Een meta-analyse van 2016 concludeert dat isoflavonen mogelijk BMD verbeteren en gunstig werken op de botgezondheid van menopauzale vrouwen, maar dat goed opgezette klinische studies ontbreken [17].

Lipidenprofiel

In verscheidene afzonderlijke klinische studies laat rode klaver geen verbetering zien in lipidenprofielen [11,21–23]. Daarentegen bleek uit een recente meta-analyse van 7 klinische studies bij postmenopauzale vrouwen dat rode klaver het totale cholesterol significant verlaagde (met ongeveer 4 mg/dl) en het HDL-cholesterol licht, maar significant, verbeterde (met 1,5 mg/dl). Rode klaver had geen invloed op de triglyceriden- en LDL-cholesterolwaarden vergeleken met placebo [8].

Vanwege de oestrogene activiteit van rode klaver, is terughoudendheid op zijn plaats bij hormoongevoelige aandoeningen en vormen van kanker, waaronder borst-, baarmoeder- en eierstokkanker [2].

Er is weinig bekend over de veiligheid van het gebruik van rode klaver tijdens zwangerschap en het geven van borstvoeding. Gebruik ervan tijdens zwangerschap en borstvoeding wordt daarom afgeraden.

In klinische studies zijn doorgaans doseringen van 40-80 mg/dag isoflavonen gebruikt. De doseringen varieerden afhankelijk van het specifieke product en de doelgroep.

Rode klaverextract is veilig gebruikt in klinische studies in een dosering tot 80 mg isoflavonen per dag gedurende 2 jaar.

Let bij langdurig gebruik vooral op de interacties met andere stoffen en middelen. Lees verder bij ‘Interacties’.

Over het algemeen wordt rode klaver goed getolereerd en zijn er weinig bijwerkingen. De meest gerapporteerde bijwerkingen van rode klaver zijn spierpijn, misselijkheid en tussentijds bloedverlies (‘spotting’) [2].

Rode klaver kan interacties aangaan met andere stoffen en geneesmiddelen, waardoor de werkzaamheid van rode klaver of van de andere stoffen/kruiden/geneesmiddelen beïnvloed wordt.

In preparaten die worden toegepast bij het behandelen van menopauzale klachten is rode klaver vaker gebruikt samen met andere kruiden en planten, zoals zilverkaars, Dong Quai, mariadistel, Amerikaanse ginseng en kuisboom/monnikspeper. Enkele daarvan vertonen eveneens een fyto-oestrogene werking en versterken elkaar in dat opzicht.

[1]          Booth NL, Overk CR, Yao P, Totura S, Deng Y, Hedayat AS, et al. Seasonal variation of red clover (Trifolium pratense L., Fabaceae) isoflavones and estrogenic activity. J Agric Food Chem 2006;54:1277–82. https://doi.org/10.1021/jf052927u.

[2]          NatMed Pro - Professional Monograph - Red clover n.d. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/databases/food,-herbs-supplements/professional.aspx?productid=308 (accessed October 7, 2024).

[3]          Beck V, Rohr U, Jungbauer A. Phytoestrogens derived from red clover: an alternative to estrogen replacement therapy? J Steroid Biochem Mol Biol 2005;94:499–518. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2004.12.038.

[4]          Bernatoniene J, Kazlauskaite JA, Kopustinskiene DM. Pleiotropic Effects of Isoflavones in Inflammation and Chronic Degenerative Diseases. Int J Mol Sci 2021;22:5656. https://doi.org/10.3390/ijms22115656.

[5]          Mokhtari M, Yousefi M, Bazaz MM, Rakhshandeh H, Vahid H, Ariamanesh AS. The efficacy of topical red clover oil on knee osteoarthritis: A pilot prospective randomized triple-blind placebo-controlled clinical trial. Phytother Res 2020;34:1687–95. https://doi.org/10.1002/ptr.6650.

[6]          Khorasani Esmaeili A, Mat Taha R, Mohajer S, Banisalam B. Antioxidant Activity and Total Phenolic and Flavonoid Content of Various Solvent Extracts from In Vivo and In Vitro Grown Trifolium pratense L. (Red Clover). Biomed Res Int 2015;2015:643285. https://doi.org/10.1155/2015/643285.

[7]          Zawiślak A, Francik R, Francik S, Knapczyk A. Impact of Drying Conditions on Antioxidant Activity of Red Clover (Trifolium pratense), Sweet Violet (Viola odorata) and Elderberry Flowers (Sambucus nigra). Materials 2022;15:3317. https://doi.org/10.3390/ma15093317.

[8]          Błaszczuk A, Barańska A, Kanadys W, Malm M, Jach ME, Religioni U, et al. Role of Phytoestrogen-Rich Bioactive Substances (Linum usitatissimum L., Glycine max L., Trifolium pratense L.) in Cardiovascular Disease Prevention in Postmenopausal Women: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2022;14:2467. https://doi.org/10.3390/nu14122467.

[9]          Lemežienė N, Padarauskas A, Butkutė B, Cesevičienė J, Taujenis L, Norkevičienė E, et al. The concentration of isoflavones in red clover (Trifolium pratense L.) at flowering stage. Zemdirbyste-Agriculture 2015;102:443–8. https://doi.org/10.13080/z-a.2015.102.057.

[10]        Gościniak A, Szulc P, Zielewicz W, Walkowiak J, Cielecka-Piontek J. Multidirectional Effects of Red Clover (Trifolium pratense L.) in Support of Menopause Therapy. Molecules 2023;28:5178. https://doi.org/10.3390/molecules28135178.

[11]        Geller SE, Shulman LP, van Breemen RB, Banuvar S, Zhou Y, Epstein G, et al. Safety and Efficacy of Black Cohosh and Red Clover for the Management of Vasomotor Symptoms: A Randomized Controlled Trial. Menopause 2009;16:1156–66. https://doi.org/10.1097/gme.0b013e3181ace49b.

[12]        Ghazanfarpour M, Sadeghi R, Roudsari RL, Khorsand I, Khadivzadeh T, Muoio B. Red clover for treatment of hot flashes and menopausal symptoms: A systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol 2016;36:301–11. https://doi.org/10.3109/01443615.2015.1049249.

[13]        Myers SP, Vigar V. Effects of a standardised extract of Trifolium pratense (Promensil) at a dosage of 80mg in the treatment of menopausal hot flushes: A systematic review and meta-analysis. Phytomedicine 2017;24:141–7. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2016.12.003.

[14]        Coon JT, Pittler MH, Ernst E. Trifolium pratense isoflavones in the treatment of menopausal hot flushes: a systematic review and meta-analysis. Phytomedicine : International Journal of Phytotherapy and Phytopharmacology 2007;14:153–9. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2006.12.009.

[15]        Kanadys W, Barańska A, Błaszczuk A, Polz-Dacewicz M, Drop B, Kanecki K, et al. Evaluation of Clinical Meaningfulness of Red Clover (Trifolium pratense L.) Extract to Relieve Hot Flushes and Menopausal Symptoms in Peri- and Post-Menopausal Women: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients 2021;13:1258. https://doi.org/10.3390/nu13041258.

[16]        Rotem C, Kaplan B. Phyto-Female Complex for the relief of hot flushes, night sweats and quality of sleep: randomized, controlled, double-blind pilot study. Gynecol Endocrinol 2007;23:117–22. https://doi.org/10.1080/09513590701200900.

[17]        Abdi F, Alimoradi Z, Haqi P, Mahdizad F. Effects of phytoestrogens on bone mineral density during the menopause transition: a systematic review of randomized, controlled trials. Climacteric 2016;19:535–45. https://doi.org/10.1080/13697137.2016.1238451.

[18]        Atkinson C, Compston JE, Day NE, Dowsett M, Bingham SA. The effects of phytoestrogen isoflavones on bone density in women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2004;79:326–33. https://doi.org/10.1093/ajcn/79.2.326.

[19]        Clifton-Bligh PB, Baber RJ, Fulcher GR, Nery ML, Moreton T. The effect of isoflavones extracted from red clover (Rimostil) on lipid and bone metabolism. Menopause 2001;8:259–65. https://doi.org/10.1097/00042192-200107000-00007.

[20]        Thorup AC, Lambert MN, Kahr HS, Bjerre M, Jeppesen PB. Intake of Novel Red Clover Supplementation for 12 Weeks Improves Bone Status in Healthy Menopausal Women. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2015;2015:1–11. https://doi.org/10.1155/2015/689138.

[21]        Howes JB, Sullivan D, Lai N, Nestel P, Pomeroy S, West L, et al. The effects of dietary supplementation with isoflavones from red clover on the lipoprotein profiles of post menopausal women with mild to moderate hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2000;152:143–7. https://doi.org/10.1016/s0021-9150(99)00437-2.

[22]        Knudson Schult TM, Ensrud KE, Blackwell T, Ettinger B, Wallace R, Tice JA. Effect of isoflavones on lipids and bone turnover markers in menopausal women. Maturitas 2004;48:209–18. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2003.09.027.

[23]        Blakesmith SJ, Lyons–Wall PM, George C, Joannou GE, Petocz P, Samman S. Effects of supplementation with purified red clover ( Trifolium pratense ) isoflavones on plasma lipids and insulin resistance in healthy premenopausal women. Br J Nutr 2003;89:467–74. https://doi.org/10.1079/BJN2002807.