Methylatie: valkuilen en voordelen

Methylatie of methyleren is het proces waarbij een methylgroep wordt overgedragen van de ene molecule naar de andere. Dat klinkt abstract, maar het gebeurt in elke lichaamscel en elke seconde van het leven. Een goede methylatie kan het verschil maken tussen ziekte of gezondheid. In dit artikel leggen we je precies uit wat het is en wat je eraan kunt doen om het optimaal te laten verlopen.

Wil je snel weten welke voedingsstoffen je het best inzet bij methylatieproblematiek? Onderaan het artikel geven we je een handige samenvatting.

Methylatie, wat is het?

Methylatie is een enzymatisch omzettingsproces waarbij een methylgroep, chemisch aangeduid als CH3, wordt overgedragen van de ene molecule naar de andere. Dit proces vindt overal in ons lichaam plaats en is van groot belang voor de menselijke overleving. Het is namelijk zo dat genetisch materiaal zoals DNA en RNA gemethyleerd moet worden om actief dan wel inactief te worden gemaakt. Echter, niet alleen genetisch materiaal wordt gebouwd en hersteld aan de hand van methylatieprocessen. (1)(2)

Methylatie:

• Beschermt de telomeren en vertraagt op die manier veroudering
• Is nodig voor de ontgifting van toxines en zware metalen
• Zorgt voor de omzetting van verschillende hormonen
• Is nodig om immuuncellen aan te maken
• Is nodig om stressreacties teweeg te brengen en weer uit te zetten, omdat het bijdraagt aan de omzetting van noradrenaline naar adrenaline
• Zorgt uiteindelijk voor een goed functionerende citroenzuurcyclus die cellen van energie voorziet
• Inactiveert histamine en remt op deze manier overmatige histaminevrijzetting
• Is nodig voor de productie van myeline
• Is nodig voor het normaal functioneren van verschillende neurotransmitters en zorgt op deze manier voor een normale hersenfunctie, psychologische functie en slaap.

Dit methylatieproces gebeurt in elke lichaamscel en in grote mate in de lever aan de hand van zogenaamde fase-2-enzymen waaronder het enzym MTHFR, wat staat voor methyltetrahydrofolaatreductase. Een enzym waar we verder in dit artikel nog op inzoomen. Omgevingstoxines, medicijnen, zware metalen, stress, voeding, ouderdom en genetische polymorfismen kunnen allemaal leiden tot vertraagde methylatieprocessen.

Verschil tussen ziekte en gezondheid

Terwijl methylatie ervoor zorgt dat we gezond zijn, kunnen verstoringen in de methylatie juist verstrekkende gevolgen hebben voor genexpressie, energieproductie, eiwitfunctie en de algehele cellulaire functie. Zo kan een vertraagde of verstoorde methylatiecyclus leiden tot een heel scala aan symptomen die in de praktijk vaak voorkomen, van gedragsproblemen tot psychische problemen, stress, slaapstoornissen, hoofdpijn of migraine, spier- en gewrichtspijn, cardiovasculaire aandoeningen, PCOS, infertiliteit – de lijst is vrijwel eindeloos.

Als orthomoleculair therapeut is het belangrijk deze symptomen te herkennen en met een gedegen kennis van de methylatie een geschikt behandelplan op te stellen. Maar dan moet je natuurlijk eerst weten hoe de methylatiecyclus precies werkt en welke stoffen daarbij betrokken zijn.

De methylatiecyclus, hoe werkt het?

De methylatiecyclus is dus een complex systeem waar veel actoren tegelijk aan het werk zijn.
Het complexe geheel van methyleren en bijbehorende enzymatische cycli wordt ook wel het One Carbon Metabolism (OCM) genoemd (3). Het OCM is een kritische biochemische route die de overdracht van één-koolstofeenheden reguleert om essentiële cellulaire processen te ondersteunen. Het is afhankelijk van verschillende belangrijke componenten, waaronder folaat (B11), cobalamine (B12), pyridoxine (B6), riboflavine (B2), choline en betaïne, om de overdracht van één-koolstofeenheden te vergemakkelijken en de cellulaire integriteit en algehele gezondheid te waarborgen. (4)

De cyclus
De methylatiecyclus is een centraal onderdeel van OCM en speelt een cruciale rol bij het toevoegen van methylgroepen (CH3) aan verschillende moleculen, waaronder DNA, RNA, eiwitten en lipiden. Methylatie is essentieel voor genregulatie, eiwitfunctie en het behoud van de algehele cellulaire homeostase. Hier is een gedetailleerde beschrijving van hoe de methylatiecyclus werkt:

Methylgroep donatie
De primaire methyldonor in de methylatiecyclus is S-adenosylmethionine (SAMe), gesynthetiseerd uit methionine, een essentieel aminozuur, en adenosinetrifosfaat (ATP). Methionine wordt omgezet in SAMe door de werking van methionine-adenosyltransferase, dat ATP gebruikt om een adenosylgroep over te brengen naar methionine, waarbij SAMe wordt gevormd. (5)

Daarnaast zijn choline en betaïne alternatieve methyldonoren. Verderop lees je er meer over.

Methylgroep overdracht
SAMe dient als de methylgroepdonor in verschillende methylatiereacties. Het doneert zijn methylgroep aan specifieke substraten via enzymen die bekendstaan als methyltransferasen.

• DNA-methylatie: In een van de meest cruciale methylatiereacties doneert SAMe zijn methylgroep aan DNA. Deze epigenetische modificatie kan genexpressiepatronen veranderen.
• Eiwitmethylatie: SAMe methyleert ook specifieke aminozuren (bijv. lysine, arginine) in eiwitten en reguleert hun functie en cellulaire processen zoals histonmethylatie en gentranscriptie. (6)
• Hormoonmethylatie: SAMe methyleert ook specifieke hormonen. Methylering van hormonen is een belangrijk mechanisme voor het moduleren van de acties van steroïde hormonen, waardoor hun juiste functie in fysiologische processen zoals reproductie, ontwikkeling en metabolisme wordt gewaarborgd. Ontregeling van hormoonmethylatie kan gevolgen hebben voor hormoongerelateerde gezondheidsproblemen. Oestrogeenhormonen, zoals oestradiol, kunnen methylatiereacties in het lichaam ondergaan. Methylatie kan optreden op specifieke plaatsen in oestrogeenmoleculen, waardoor hun binding aan hormoonreceptoren wordt beïnvloed en hun activiteit wordt gereguleerd. Methylering van oestrogeenmetabolieten is ook essentieel voor hun eliminatie uit het lichaam. Ook androgenen, zoals testosteron en dihydrotestosteron (DHT), kunnen ook methylatie ondergaan. Methylering kan de biologische activiteit van androgenen beïnvloeden. (7)
• Neurotransmittermethylatie: methylatie van neurotransmitters door SAMe is een regulerend mechanisme dat de activiteit van serotonine, dopamine en adrenaline in de hersenen en het lichaam afstemt. Deze methylatiereacties dragen bij aan de precieze controle van neurotransmitterniveaus en signalering, wat van invloed is op verschillende aspecten van stemming, gedrag en fysiologische reacties. (8)

Vorming van S-adenosylhomocysteïne (SAH):
Na donatie van de methylgroep wordt SAMe omgezet in S-adenosylhomocysteïne (SAH). SAH is een intermediaire verbinding en dient als feedbackremmer van methyltransferasen, waardoor de strikte regulatie van methylatiereacties wordt gewaarborgd.

Regeneratie van methionine:
SAH wordt verder verwerkt om methionine te regenereren in een reactie gekatalyseerd door S-adenosylhomocysteïnehydroxylase (SAHH). Deze regeneratie van methionine is essentieel voor het handhaven van een continue toevoer van SAMe voor methyleringsreacties.

Conversie van homocysteïne:
Parallel aan methionineregeneratie wordt homocysteïne geproduceerd tijdens de vorming van SAH. Homocysteïne kan ofwel weer worden omgezet in methionine of in een andere tak van OCM terechtkomen, bekend als de folaatcyclus. Dit geldt ook voor de andere B-vitaminen.

Homocysteïne is een zwavelhoudend aminozuur. Verhoogde niveaus van homocysteïne in de bloedbaan, bekend als hyperhomocysteïnemie, zijn erkend als een onafhankelijke risicofactor voor verschillende negatieve gezondheidseffecten, met name hart- en vaatziekten. Ook neurologische aandoeningen, osteoporose en zwangerschapscomplicaties worden in verband gebracht met hyperhomocysteïnemie. (9)

Rol van folaat (B11), cobalamine (B12), pyridoxine (B6), riboflavine (B2), choline en betaïne in de methylatiecyclus

Folaat (Vitamine B11):
Folaat is cruciaal voor OCM omdat het CH3-groepen in verschillende vormen draagt en doneert. Het neemt deel aan de vorming van tetrahydrofolaat (THF), een co-enzym dat een centrale rol speelt bij het overbrengen van methylgroepen. THF is essentieel voor de omzetting van homocysteïne in methionine en voor de nucleotidensynthese. Deze vorming en recyclage van THF gebeurt aan de hand van de folaatcyclus waarbij het enzym methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) een sleutelrol heeft. Het enzym MTHFR is een centrale speler in de folaatcyclus omdat het de omzetting van 5,10-methyleen-THF naar 5-MTHF katalyseert.
Varianten van het MTHFR-gen kunnen resulteren in veranderde enzymactiviteit, wat de efficiëntie van deze conversie beïnvloedt. In het meest ongunstige geval kan dit wel tot 60-70% verminderde omzetting leiden.

Mutaties in het MTHFR-gen kunnen daarom ook leiden tot verhoogde homocysteïnespiegels in het bloed, wat gepaard gaat met verschillende gezondheidsrisico's. De methylatiecyclus en de folaatcyclus draaien als 2 tandwielen in elkaar en zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden (afbeelding 1 verderop)(4)(10).

Cobalamine (Vitamine B12):
Vitamine B12 is een co-enzym dat nodig is om het methioninesynthase-enzym te laten functioneren. Methioninesynthase zet homocysteïne om in methionine door een methylgroep over te brengen van 5-MTHF. Vitamine B12 helpt bij het regenereren van 5-MTHF en zorgt voor de beschikbaarheid van methylgroepen voor methyleringsreacties. (11)

Pyridoxine (Vitamine B6):
Vitamine B6 is essentieel voor de omzetting van homocysteïne in cysteïne, een niet-essentieel aminozuur. Deze omzetting omvat verschillende enzymatische reacties, waarbij vitamine B6 als cofactor in deze processen dient.

Riboflavine (B2):
Vitamine B2 is de voorloper van flavine adenine dinucleotide (FAD), de cofactor voor MTHFR. Folaat en riboflavine interageren om de plasmahomocysteïne te verlagen, mogelijk door de katalytische activiteit van MTHFR te maximaliseren.

Choline en betaïne:
Choline en betaïne zijn alternatieve methyldonoren in OCM. Choline kan worden omgezet in betaïne, dat een methylgroep doneert aan homocysteïne en deze omzet in methionine. Deze alternatieve route helpt bij het reguleren van homocysteïnespiegels en ondersteunt de synthese van methionine wanneer andere methyldonoren beperkt zijn. Het enzym betaïne-homocysteïne methyltransferase (BHMT) katalyseert de methylering van homocysteïne met betaïne als methyldonor. (12)(13)(14)

(Afbeelding 1: Overzicht van de methylatiecyclus (rechts) en de folaatcyclus (links).
THF: Tetrahydrofolaat; 5-MTHF: 5-methyleentetrahydrofolaat; MTHFR: Methyleentetrahydrofolaatreductase; BHMT: Betaïne-homocysteïne methyltransferase; SAMe: S-adenosylmethionine; SAHH: S-adenosylhomocysteïne hydroxylase; P5P: Pyridoxaal-5-fosfaat.)

Kennis in de praktijk

Ga bij je cliënt met neurologische, psychische, hormonale of cardiovasculaire klachten steeds na of de methylatie goed verloopt. Aanvullen van de B-vitamines en choline via de voeding zijn van primair belang. Ook suppletie met folaat, B12, B6, B2 en eventueel choline of betaïne kunnen ondersteunend werken om de methylatiecyclus weer optimaal te laten functioneren.

Belangrijkste voedingsstoffen samengevat

• Primaire methyldonor: SAMe
• Methylatie ondersteunen: folaat (B11), cobalamine (B12), pyridoxine (B6), riboflavine (B2), choline en betaïne
• Aanvullende ondersteuning van de lever*: Sylibum marianum (Mariadistel), Cynara scolymus (Artisjok), Taraxacum officinalis (Paardenbloem), Brassica italica (Broccoli), algen zoals Spirulina platensis en Chlorella pyrenoidosa

*Wil je weten waarom leverondersteuning belangrijk kan zijn? Lees dan ook ons artikel ‘Deficiënties en polymorfismes zijn de grootste oorzaak van methylatieproblemen’.

Bronnen:

1. Meng H, Cao Y, Qin J, Song X, Zhang Q, Shi Y, e.a. DNA Methylation, Its Mediators and Genome Integrity. Int J Biol Sci. 2015;11(5):604–17.
2. Moore LD, Le T, Fan G. DNA Methylation and Its Basic Function. Neuropsychopharmacology. januari 2013;38(1):23–38.
3. Ducker GS, Rabinowitz JD. One-Carbon Metabolism in Health and Disease. Cell Metab. januari 2017;25(1):27–42.
4. Anderson OS, Sant KE, Dolinoy DC. Nutrition and epigenetics: an interplay of dietary methyl donors, one-carbon metabolism and DNA methylation. J Nutr Biochem. augustus 2012;23(8):853–9.
5. Menezo Y, Clement P, Clement A, Elder K. Methylation: An Ineluctable Biochemical and Physiological Process Essential to the Transmission of Life. Int J Mol Sci. 7 december 2020;21(23):9311.
6. Lee DY, Teyssier C, Strahl BD, Stallcup MR. Role of Protein Methylation in Regulation of Transcription. Endocr Rev. april 2005;26(2):147–70.
7. García-Carpizo V, Ruiz-Llorente L, Fraga M, Aranda A. The growing role of gene methylation on endocrine function. J Mol Endocrinol. oktober 2011;47(2):R75–89.
8. Miller AL. The methylation, neurotransmitter, and antioxidant connections between folate and depression. Altern Med Rev J Clin Ther. september 2008;13(3):216–26.
9. Shen W, Gao C, Cueto R, Liu L, Fu H, Shao Y, e.a. Homocysteine-methionine cycle is a metabolic sensor system controlling methylation-regulated pathological signaling. Redox Biol. januari 2020;28:101322.
10. Ames BN, Elson-Schwab I, Silver EA. High-dose vitamin therapy stimulates variant enzymes with decreased coenzyme binding affinity (increased Km): relevance to genetic disease and polymorphisms. Am J Clin Nutr. april 2002;75(4):616–58.
11. Wolffenbuttel BHR, Wouters HJCM, Heiner-Fokkema MR, Van Der Klauw MM. The Many Faces of Cobalamin (Vitamin B12) Deficiency. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. juni 2019;3(2):200–14.
12. Kadayifci FZ, Zheng S, Pan YX. Molecular Mechanisms Underlying the Link between Diet and DNA Methylation. Int J Mol Sci. 14 december 2018;19(12):4055.
13. Łoboś P, Regulska-Ilow B. Link between methyl nutrients and the DNA methylation process in the course of selected diseases in adults. Rocz Państw Zakładu Hig. 2021;123–36.
14. Caffrey A, Lamers Y, Murphy MM, Letourneau N, Irwin RE, Pentieva K, e.a. Epigenetic effects of folate and related B vitamins on brain health throughout life: Scientific substantiation and translation of the evidence for health improvement strategies. Nutr Bull. juni 2023;48(2):267–77.