Het coronavirus, leptine en resveratrol: hoe werkt het?

woensdag 6-mei-2020



Onlangs vertelde Peter van der Voort, hoofd ICU in het UMC Groningen, in het televisieprogramma Jinek over het coronavirus en de complicaties die optreden bij een specifieke groep patiënten, namelijk de patiënten met overgewicht, adipositas, obesitas en diabetes type 2, die zwaar oververtegenwoordigd zijn op de ICU. De link tussen deze onderliggende aandoeningen en de complicaties bij COVID-19 is waarschijnlijk te vinden in het hormoon leptine.


Coronavirus en leptine

Hoe komt het dat, zoals Peter van der Voort stelde, tot wel 90 % van zijn ICU-patiënten één van de genoemde onderliggende aandoeningen heeft? Patiënten met deze aandoeningen lijken extra kwetsbaar voor SARS-CoV-2 en COVID-19. Een van de reden daarvoor is dat deze aandoeningen een gemeenschappelijke deler hebben: ze leiden tot een grotere hoeveelheid vetweefsel, met name visceraal vet (buikvet). Het is inmiddels duidelijk dat het coronavirus ons lichaam binnendringt via ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2-) receptoren (Verdecchia 2020, Heialy 2020). Vetweefsel beschikt over veel van deze receptoren (Li 2020); hoe meer vetweefsel, hoe groter de kans dat het virus aanhaakt op zo’n receptor en hoe gemakkelijker het zich in het lichaam kan verspreiden. Vetweefsel produceert het hormoon leptine, dat honger en verzadiging reguleert. Als de hoeveelheid vetweefsel toeneemt, stijgt ook het leptineniveau. Hierdoor kan leptineresistentie ontstaan: leptinereceptoren worden minder gevoelig voor de stof. Er blijft meer leptine in het bloed achter. Verhoogde niveaus van leptine zorgen er in ieder geval bij obese individuen voor dat ze vatbaarder zijn voor virale infecties (Luzi 2020, Honce 2019). Leptine is waarschijnlijk een activator en modulator van het NLRP3-inflammasoom (Fu 2017). We schreven al eerder over het NLRP3-inflammasoom in ons artikel over de mogelijke rol van melatonine in COVID-19

Het coronavirus blijkt bovendien leptine te kunnen gebruiken als replicatiestrategie (Heialy 2020). Mensen met verhoogde leptineniveaus kunnen daardoor gevoeliger zijn voor snelle replicatie van het virus. De verhoogde kans dat het virus cellen binnendringt en de verhoogde replicatiesnelheid kunnen een verklaring zijn voor het feit dat het virus méér patiënten treft met aandoeningen die een verhoogde aanmaak van leptine en/of leptineresistentie als onderliggend werkingsmechanisme hebben. 


Trombose

Een complicatie die kan optreden bij deze groep patiënten is trombose. Ook trombose kent een verband met leptine. Hyperleptinemie correleert niet alleen met overgewicht, maar ook met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (Schäfer 2014). Experimentele studies bij muizen hebben aangetoond dat een verstoring van het leptine-leptinereceptorsysteem zowel arteriële als veneuze trombose bevordert. Leptine bindt aan en activeert bloedplaatjes, waardoor aggregatie (samenklontering) wordt versterkt. Leptine vergroot de expressie van stollingseiwitten in vasculaire en inflammatoire cellen. Bij hyperleptinemische, zwaarlijvige mensen en knaagdieren is het vermogen van leptine om vasculaire voorlopercellen uit het beenmerg naar plaatsen van vaatletsel te brengen, juist verminderd. Leptine bevordert dus de vorming van bloedklonters en beïnvloedt verschillende mechanismen die hemostase, coagulatie en vaatwandintegriteit omvatten (Schäfer 2014). Leptine kan ook oxidatieve stress, ontsteking, trombose, arteriële stijfheid, angiogenese en atherogenese stimuleren. Deze door leptine veroorzaakte effecten kunnen predisponeren voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten (Katsiki 2018).

In Italiaans onderzoek werd post mortum bij COVID-19 patiënten een verhoogd aantal megakaryocyten, beenmergcellen die verantwoordelijk zijn voor het maken van de bloedplaatjes voor bloedstolling, aangetroffen in longcapillairen. De haarvaatjes waren overbelast. Deze overbelasting van haarvaatjes kan ontstaan wanneer bloedstolsels in de grotere bloedvaten belemmeren dat het bloed soepel uit de vaten stroomt. 33 van de 38 patiënten hadden bloedstolsels in de longslagaders. Deze bloedstolsels hebben waarschijnlijk de levering van zuurstof aan het bloed verstoord, hetgeen ook het zuurstoftekort bij ernstige COVID-19-gevallen kan verklaren (Carsana 2020). 

Andere risicofactoren voor trombose zijn een dysbalans tussen COX-1 en COX-2 en hoge PAI-1 waarden. COX-1 en COX-2 hebben invloed op de productie van prostaglandinen. Prostaglandinen spelen een rol in de bloedvathomeostase. Een dysbalans kan leiden tot de vorming van bloedstolsels en zodoende tot trombose. COX-1 remming heeft een cardioprotectief effect, belangrijk in de preventie van trombose. COX-2 remming heeft een ontstekingsremmend effect (Szewczuk 2004). Plasminogeen-activatorinhibitor-1 (PAI-1), ook bekend als serpin E1, is een eiwit dat bij mensen wordt gecodeerd door het SERPINE1-gen. PAI-1 is een serineproteaseremmer die fungeert als de belangrijkste remmer van weefselplasminogeenactivator en urokinase, die plasminogeen en fibrinolyse (de fysiologische afbraak van bloedstolsels) activeren. Remming van de afbraakactivatoren kan ervoor zorgen dat stolsels minder goed worden afgebroken. Hoge PAI-1 waarden zijn geassocieerd met ontwikkeling van hartinfarct en zijn een risicofactor voor trombose en atheromatose (plaquevorming) (Tomé-Carneiro 2013). Verhoogde waarden van PAI-1 zijn een consistente bevinding in het ontstaan van acuut respiratoir distress syndroom (ARDS), een belangrijke complicatie bij SARS-CoV besmettingen, en mogelijke ook in COVID-19 (Whyte 2020).


Diagnostisering van verhoogde leptineniveaus en leptineresistentie

Bij de eerdergenoemde aandoeningen spelen verhoogde leptineniveaus en leptineresistentie vrijwel altijd een rol. Het komt echter ook voor zónder dat sprake is van overgewicht. Veel stress is bijvoorbeeld een belangrijke oorzaak van verhoogde leptineniveaus en leptineresistentie, omdat stress insulineresistentie veroorzaakt (Li 2013) en insuline een directe invloed heeft op leptine. Leptine informeert normaal de hypothalamus over de hoeveelheid opgeslagen energie (vet) in het lichaam, wat leidt tot een verzadigingsgevoel tussen de maaltijden en regulatie van de energiehomeostase (Thaler 2010). Leptine is ook verantwoordelijk voor de rijping van HPG-as en geeft toestemming om zich voort te planten (Odle 2018). Leptinesignaleringsstoornissen zijn gerelateerd aan een verlies van verzadiging tussen maaltijden (hoge maaltijdfrequentie) en verstoringen gerelateerd aan de HPG-as.

Symptomen van leptineresistentie kunnen zijn: 

• Hoge maaltijdfrequentie, ontbreken van verzadigingsgevoel
• Premenstrueel syndroom
• Verlies van libido en andere symptomen gerelateerd aan seksuele interactie
• Onvruchtbaarheid
• Lage schildklierhormoonfunctie
• Gebrek aan koorts
• Lage energieniveaus
• Prikkelbaarheid, stemmingswisselingen en depressie
• Veel stress
• Geen zin om te bewegen
• Koolhydraatbehoefte, in het bijzonder ‘s nachts 
• Grote trek en overeten
• Hoog triglyceridengehalte en hoog cholesterolgehalte 
• Hoog bloedsuikergehalte
• Leversymptomen 
• Vermoeidheid 
• Slapeloosheid 


Leptineresistentie kan aan de hand van voornoemde symptomen worden vastgesteld, maar ook met diagnostische tests, aan de hand van:
• Verhoogde verhouding tussen nuchter glucose en leptine in het bloed
• De verhouding tussen insuline en leptine: leptine correleert met insulineresistentie. Als insulineresistentie verbetert, vermindert de hoeveelheid leptine (Wang 2013)
• HOMA-IR-index: hoewel dit een maatstaf is voor insulineresistentie, kan dit ook worden ingezet als indicatie voor leptineresistentie, gelet op de samenhang tussen deze werkingsmechanismen.


Resveratrol en leptine

Resveratrol verhindert leptinesecretie (Franco 2014, Szkudelska 2009) en leptinetranscriptie (Ardid-Ruiz 2018). Dit effect wordt waarschijnlijk veroorzaakt door metabole veranderingen in vetcellen die leiden tot ATP-verlaging (Szkudelska 2009). Resveratrol en enkele resveratrolmetabolieten verlagen leptine-mRNA-waarden (Eseberri 2013). mRNA, messenger-RNA is een vorm van RNA (ribonucleïnezuur) dat DNA-transcriptie en translatie met elkaar verbindt. Als mRNA laag is, betekent dat dat de transcriptie en translatie van het leptinegen, en daarmee de productie van leptine, lager zijn. Resveratrol heeft een beschermend effect op de hersenbarrière als deze ontstoken raakt (Ardid-Ruiz 2020), wat zoals hierboven beschreven onder meer bij obesitas het geval is. Resveratrol kan leptine waarschijnlijk over de hersenbarrière helpen  (Ardid-Ruiz 2020).
Zoals hiervoor beschreven, heeft COX-1 en COX-2 activiteit invloed op de productie van prostaglandinen en spelen prostaglandinen een rol in de bloedvathomeostase, waarbij een dysbalans kan leiden tot trombose. Resveratrol remt zowel COX-1 als COX-2 (Szewczuk 2004, Subbaramaiah 1998) en speelt zo vermoedelijk een rol in het verminderen van het risico op trombose. Resveratrol verlaagt daarnaast PAI-1, plasminogeen activatorinhibitor type-1, waarvan hoge waarden een risicofactor zijn voor trombose (Tomé-Carneiro 2013).

Resveratrol heeft nog een scala aan andere positieve eigenschappen, onder meer bij oxidatieve stress, bij het remmen van ontstekingen en bij de regulatie van adipokinen. We verwijzen voor deze en andere functies naar onze monografie resveratrol.


Kennis in de praktijk

Er lijkt een verband te zijn tussen een ernstiger verloop van COVID-19 en verhoogde leptineniveaus. Verhoogde leptineniveaus kunnen samenhangen met leptineresistentie. Het is goed om daarop alert te zijn bij uw cliënten, omdat cliënten met leptineresistentie waarschijnlijk een groter risico lopen op besmetting met SARS-CoV-2 en ernstiger verloop van COVID-19. Resveratrol zou, naast verlagen van leptineniveaus en verminderen van het risico op trombose, op verschillende manieren kunnen bijdragen aan vermindering van de ernst van de infectie. Voor mensen zonder verhoogde leptineniveaus en leptineresistentie is het niet nodig om resveratrol preventief te slikken. Voor hen geldt dat het slikken van resveratrol interessant wordt als zij met het coronavirus zijn geïnfecteerd. De mogelijk effectieve dosering is dan kortdurend tot enkele grammen per dag; bij mensen is geen toxiciteit vastgesteld bij gebruik van resveratrol in hoeveelheden van 4000 mg per dag gedurende 2 weken.  Voor mensen mèt verhoogde leptineniveaus en leptineresistentie, bijvoorbeeld bij aandoeningen als overgewicht, adipositas, obesitas en diabetes type 2, is preventief slikken van resveratrol wel zinvol. In een aantal studies naar toepassing van resveratrol in diabetes zijn doseringen van 250 tot 1000 mg per dag gebruikt gedurende 3 maanden (Bhat 2012, Liu 2014, Sattarinezhad 2019). In studies naar obesitas zijn doseringen gezien van 8 tot 3000 mg per dag waarbij doseringen van minder dan 500 mg per dag, gedurende 3 maanden of langer, het meest effectief zouden zijn (Mousavi 2019).  Lopen mensen mèt verhoogde leptineniveaus en leptineresistentie  een infectie met SARS-CoV-2 op, dan kan de dosering worden verhoogd naar de hiervoor genoemde kortdurende hoge dosering van enkele grammen per dag.  Bij deze laatste groep dient preventie overigens niet alleen te bestaan uit het innemen van resveratrol, maar is leefstijlaanpassing dè factor die het verschil maakt. Aanpassing van voeding en met name reductie van koolhydraatinname tot ketogene niveaus (20 tot max 50 gram per dag) en reductie van totale calorie-inname, gecombineerd met intermittent vasten, meer en vooral ook nuchter bewegen, kunnen een groot verschil maken in de insuline- en leptineniveaus en daarmee mogelijk ook in het verloop van COVID-19. Wees bij toepassing van voedingssupplementen altijd alert op mogelijke interacties met geneesmiddelen. Voor meer informatie over interacties, verwijzen we naar onze monografie:

Monografie resveratrol


Referenties

Ardid-Ruiz, Andrea, András Harazin, Lilla Barna, Fruzsina R. Walter, Cinta Bladé, Manuel Suárez, Maria A. Deli, en Gerard Aragonès. “The Effects of Vitis Vinifera L. Phenolic Compounds on a Blood-Brain Barrier Culture Model: Expression of Leptin Receptors and Protection against Cytokine-Induced Damage”. Journal of Ethnopharmacology 247 (30 januari 2020): 112253. https://doi.org/10.1016/j.jep.2019.112253.

Ardid-Ruiz, Andrea, Maria Ibars, Pedro Mena, Daniele Del Rio, Begoña Muguerza, Cinta Bladé, Lluís Arola, Gerard Aragonès, en Manuel Suárez. “Potential Involvement of Peripheral Leptin/STAT3 Signaling in the Effects of Resveratrol and Its Metabolites on Reducing Body Fat Accumulation”. Nutrients 10, nr. 11 (14 november 2018): 1757. https://doi.org/10.3390/nu10111757

Bhatt, J. K., Thomas, S., and Nanjan, M. J. Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr.Res. 2012;32(7):537-541.

Breuss, Johannes M., Atanas G. Atanasov, en Pavel Uhrin. “Resveratrol and Its Effects on the Vascular System”. International Journal of Molecular Sciences 20, nr. 7 (27 maart 2019). https://doi.org/10.3390/ijms20071523.

Carsana L., Aurelio Sonzogni, Ahmed Nasr, Roberta Rossi, Alessandro Pellegrinelli, Pietro Zerbi, Roberto Rech, Riccardo Colombo, Spinello Antinori, Mario Corbellino, Massimo Galli, Emanuele Catena, Antonella Tosoni, Andrea Gianatti, Manuela Nebuloni, “Pulmonary post-mortem findings in a large series of COVID-19 cases from Northern Italy, medRxiv 2020.04.19.20054262; doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.19.20054262

Eseberri, Itziar, Arrate Lasa, Itziar Churruca, en María P. Portillo. “Resveratrol Metabolites Modify Adipokine Expression and Secretion in 3T3-L1 Pre-Adipocytes and Mature Adipocytes”. PloS One 8, nr. 5 (2013): e63918. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063918.

Franco, J., P. Lisboa, N. da Silva Lima, N. Peixoto-Silva, L. Maia, E. Oliveira, M. Passos, en E. de Moura. “Resveratrol Prevents Hyperleptinemia and Central Leptin Resistance in Adult Rats Programmed by Early Weaning”. Hormone and Metabolic Research 46, nr. 10 (23 juni 2014): 728–35. https://doi.org/10.1055/s-0034-1375688.

Fu, Sisi, Lei Liu, Lei Han, en Yiyun Yu. “Leptin Promotes IL-18 Secretion by Activating the NLRP3 Inflammasome in RAW 264.7 Cells”. Molecular Medicine Reports 16, nr. 6 (december 2017): 9770–76. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7797.

Honce R, Schultz-Cherry S. Impact of obesity on influenza A virus pathogenesis, immune response, and evolution. Front Immunol. 2019;10(MAY):1-15. doi:10.3389/fimmu.2019.01071

Katsiki, Niki, Dimitri P. Mikhailidis, en Maciej Banach. “Leptin, Cardiovascular Diseases and Type 2 Diabetes Mellitus”. Acta Pharmacologica Sinica 39, nr. 7 (juli 2018): 1176–88. https://doi.org/10.1038/aps.2018.40.

Li, Meng-Yuan, Lin Li, Yue Zhang, en Xiao-Sheng Wang. “Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues”. Infectious Diseases of Poverty 9, nr. 1 (28 april 2020): 45. https://doi.org/10.1186/s40249-020-00662-x.

Li, L., Li, X., Zhou, W., & Messina, J. L. (2013). Acute psychological stress results in the rapid development of insulin resistance. The Journal of endocrinology, 217(2), 175–184. https://doi.org/10.1530/JOE-12-0559

Liu K, Zhou R, Wang B, Mi MT. Effect of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2014 Jun;99(6):1510-9.

Luzi L, Radaelli MG. Influenza and obesity: its odd relationship and the lessons for COVID-19 pandemic. Acta Diabetol. 2020;(0123456789). doi:10.1007/s00592-020-01522-8

Man, Andy W. C., Huige Li, en Ning Xia. “Resveratrol and the Interaction between Gut Microbiota and Arterial Remodelling”. Nutrients 12, nr. 1 (januari 2020): 119. https://doi.org/10.3390/nu12010119.

Mousavi SM, Milajerdi A, Sheikhi A, et al. Resveratrol supplementation significantly influences obesity measures: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Obes Rev 2019;20(3):487-98.

Odle, A. K., Akhter, N., Syed, M. M., Allensworth-James, M. L., Beneš, H., Melgar Castillo, A. I., MacNicol, M. C., MacNicol, A. M., & Childs, G. V. (2018). Leptin Regulation of Gonadotrope Gonadotropin-Releasing Hormone Receptors As a Metabolic Checkpoint and Gateway to Reproductive Competence. Frontiers in endocrinology, 8, 367. https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00367

Saba Al Heialy 1,2, Mahmood Hachim 3, Abiola Senok 1, Ahmad Abou Tayoun 1,4, Rifat Hamoudi 3, Alawi Alsheikh-Ali 1, Qutayba Hamid 3,2. “Regulation of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in obesity: implications for COVID-19”, 18 april 2020.

Sattarinezhad A, Roozbeh J, Shirazi Yeganeh B, Omrani GR, Shams M. Resveratrol reduces albuminuria in diabetic nephropathy: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Diabetes Metab 2019;45(1):53-9

Schäfer, Katrin, en Stavros Konstantinides. “Mechanisms Linking Leptin to Arterial and Venous Thrombosis: Potential Pharmacological Targets”. Current Pharmaceutical Design 20, nr. 4 (2014): 635–40. https://doi.org/10.2174/13816128113199990021.

Subbaramaiah, Kotha, Wen Jing Chung, Pedro Michaluart, Nitin Telang, Tadashi Tanabe, Hiroyasu Inoue, Meishiang Jang, John M. Pezzuto, en Andrew J. Dannenberg. “Resveratrol Inhibits Cyclooxygenase-2 Transcription and Activity in Phorbol Ester-Treated Human Mammary Epithelial Cells”. Journal of Biological Chemistry 273, nr. 34 (21 augustus 1998): 21875–82. https://doi.org/10.1074/jbc.273.34.21875.

Szewczuk, Lawrence M., Luca Forti, Lucia A. Stivala, en Trevor M. Penning. “Resveratrol Is a Peroxidase-Mediated Inactivator of COX-1 but Not COX-2: A MECHANISTIC APPROACH TO THE DESIGN OF COX-1 SELECTIVE AGENTS”. Journal of Biological Chemistry 279, nr. 21 (21 mei 2004): 22727–37. https://doi.org/10.1074/jbc.M314302200.

Szkudelska, K., L. Nogowski, en T. Szkudelski. “The Inhibitory Effect of Resveratrol on Leptin Secretion from Rat Adipocytes”. European Journal of Clinical Investigation 39, nr. 10 (oktober 2009): 899–905. https://doi.org/10.1111/j.1365-2362.2009.02188.x.

Szkudelska, Katarzyna, en Tomasz Szkudelski. “Resveratrol, obesity and diabetes”. European journal of pharmacology 635, nr. 1–3 (2010): 1–8. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2010.02.054.

Thaler Joshua P., Sun Ju Choi, Michael W. Schwartz, Brent E. Wisse, Hypothalamic inflammation and energy homeostasis: Resolving the paradox, Frontiers in Neuroendocrinology, Volume 31, Issue 1, 2010, Pages 79-84, ISSN 0091-3022, https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2009.10.002.

Tomé-Carneiro, Joao, Mar Larrosa, Antonio González-Sarrías, Francisco A. Tomás-Barberán, María Teresa García-Conesa, en Juan Carlos Espín. “Resveratrol and Clinical Trials: The Crossroad from In Vitro Studies to Human Evidence”. Current Pharmaceutical Design 19, nr. 34 (3 september 2013): 6064–93. https://doi.org/10.2174/13816128113199990407.

Verdecchia, Paolo, Claudio Cavallini, Antonio Spanevello, en Fabio Angeli. “The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection”. European Journal of Internal Medicine, 20 april 2020. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.04.037.

Wang, Hui, Wei Luo, en Daniel Eitzman. “Leptin in Thrombosis and Atherosclerosis”. Current Pharmaceutical Design 20, nr. 4 (31 februari 2014): 641–45. https://doi.org/10.2174/13816128113199990015.

Wang, Tsu-Nai, Wen-Tsan Chang, Yu-Wen Chiu, Chun-Ying Lee, Kun-Der Lin, Yu Yao Cheng, Yi-Ju Su, Hsin-Fang Chung, en Meng-Chuan Huang. “Relationships between Changes in Leptin and Insulin Resistance Levels in Obese Individuals Following Weight Loss”. The Kaohsiung Journal of Medical Sciences 29, nr. 8 (1 augustus 2013): 436–43. https://doi.org/10.1016/j.kjms.2012.08.041.

Whyte, C.S., Morrow, G.B., Mitchell, J.L., Chowdary, P. and Mutch, N.J. (2020), Fibrinolytic abnormalities in acute respiratory distress syndrome (ARDS) and versatility of thrombolytic drugs to treat COVID-19. J Thromb Haemost. Accepted Author Manuscript. doi:10.1111/jth.14872

Cookies

Als u verder klikt op onze website, gaat u er ook mee akkoord dat we cookies gebruiken. Daarmee verzamelen we gegevens en volgen we wat bezoekers doen op onze website. Met die informatie verbeteren we onze website en tonen we informatie die aansluit bij wat u interesseert. Als u geen cookies accepteert, kunt u geen video's bekijken of content delen op social media. Meer informatie.

Cookies zelf instellen